Thérapie génique de l'infection à VIH via l'expression constitutive de l'IFN-β : approche expérimentale dans le modèle du macaque infecté par le SIV

par Franck Matheux

Thèse de doctorat en Médecine

Sous la direction de Dominique Dormont.

Soutenue en 1999

à Paris 5 .


  • Résumé

    Les interférons de type I, auxquels appartient l'IFN-ß, sont des molécules antivirales naturelles connues pour inhiber le réplication du VIH. Plusieurs étapes du cycle réplicatif du VIH sont affectées dans les cellules traitées par l'IFN : la pénétration des particules virales, la transcription inverse du génome ARN en ADN, la synthèse des protéines virales, l'encapsidation et le relarguage des virions matures. De plus, les virions relargués par des cellules traitées par les IFN sont 100 à 1000 fois moins infectieux. Toutefois, l'action des IFN semble limitée, notamment vis-à-vis du VIH, du fait d'une induction trop faible de leur expression dans les lymphocytes CD4+ infectés et les monocytes/macrophages, principales cellules cibles du virus. Les techniques de transfert de gènes pourraient palier cette déficience en conférant aux cellules cibles du VIH, par la synthèse constitutive d'IFN-ß, un état antiviral permanent. Cependant, compte tenu des risques liés à la transduction par des vecteurs viraux et des conditions de leur utilisation dans un organisme chroniquement infecté par le VIH et immunocompromis, ce type d'approche nécessite une évaluation préalable dans un modèle animal. Le macaque infecté par un isolat pathogène du SIVmac251 reproduit les événements physiopathologiques observés chez l'homme au cours de l'infection par le VIH et développe en 6 à 36 mois un SIDA en tous points comparable à la maladie humaine. L'objectif général de ce travail a été d'évaluer, à l'aide de ce modèle animal, la capacité d'une synthèse constitutive d'IFN-ß à protéger les lymphocytes périphériques d'une infection par le VIH. Pour cela, nous avons transduit des cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) de macaques sains au moyen d'un vecteur rétroviral dérivé du virus leucémogène murin de Moloney, permettant d'insérer ainsi dans l'ADN de l'hôte le gène de l'IFN-ß de macaque, placé sous le contôle du promoteur murin H2Kb. Ce système conduit à une expression constitutive mais faible du gène thérapeutique dans les cellules transduites. Nos résultats montrent que la transduction de 9 % des cellules suffit pour protéger les CMSP infectées in vitro par le SIVmac251. La réinjection des cellules exprimant de manière constitutive l'IFN-ß, à des macaques sains, ne s'accompagne pas d'effets secondaires majeurs. Cependant, la présence de ces cellules n'a pas pu prévenir d'une infection d'épreuve des macaques par le SIVmac251. En revanche, la charge virale plasmatique de ces animaux, au cours de la primo-infection, semble réduite par comparaison à celle des animaux témoins.


  • Pas de résumé disponible.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 90-XXV f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Descartes-Bibliothèque médicale Cochin-Port Royal (Paris). Service commun de la documentation. Service commun de la documentation.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : DOC 1999 / 07
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 3836
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.