Régénération hépatique et transfert de gènes

par José Luiz de Godoy

Thèse de doctorat en Médecine

Sous la direction de Didier Houssin.

Soutenue en 1999

à Paris 5 .


  • Résumé

    Le transfert de gène dans le foie pourrait représenter une alternative à la transplantation hépatique pour traiter certaines maladies métaboliques. Plusieurs vecteurs ont été décrits pour réaliser un transfert de gène, notamment des vecteurs rétroviraux dont l'intégration à l'ADN chromosomique permettrait une expression stable à long terme du transgène. L'intégration du vecteur rétroviral dans le génome des cellules n'est possible qu'au cours de la mitose. Par conséquent, ces vecteurs doivent être administrés au cours de la régénération hépatique induite, par exemple, par une hépatectomie partielle. Un autre obstacle qui doit être surmonté correspond au risque de dissémination extra-hépatique de ces vecteurs en particulier au niveau de cellules germinales, ce qui risquerait de modifier le patrimoine génétique constitutionnel de la descendance. Nous avons développé dans ce travail 3 axes de recherche concernant la régénération hépatique et le transfert de gène par vecteurs rétroviraux. Dans le premier, nous avons montré que la régénération hépatique ex vivo dans le système de foie isolé-perfusé en normothermie se développe de façon similaire à la régénération in vivo chez le rat, et que les foies perfusés ex vivo peuvent être transplantés avec succès. Dans le deuxième, nous avons montré que la perfusion de vecteurs rétroviraux par le tractus biliaire d'un foie de rat en régénération permettait une transduction très efficace des hépatocytes jusqu'à 59 ± 24%. Dans le troisième travail, nous avons cherché à éviter l'étape de perfusion ex vivo et à éviter le risque de dissémination systémique des vecteurs rétroviraux ; nous avons donc développé un système de perfusion in vivo-in situ du foie du rat en régénération, le foie étant exclu temporairement de la circulation splanchnique pendant la perfusion des vecteurs. Le taux moyen de transduction des hépatocytes était de 34 ± 19%. Ce modèle pourrait être compatible en terme d'efficacité et de sécurité avec la perspective d'une application clinique du transfert de gène.


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Informations

  • Détails : XII-126f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr.

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  • Cote : DOC 1999 / 04
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 2553
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