Approches histopathologiques et therapeutiques des lesions traumatiques de la moelle epiniere

par EVELYNE EMERY

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de JEAN CLAUDE HORVAT.

Soutenue en 1999

à Paris 5 .

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  • Résumé

    Les strategies de reparation des lesions traumatiques de la moelle epiniere sont nombreuses et tentent d'apporter des solutions a trois questions fondamentales : 1) comment preserver les tissus peri-lesionnels non endommages par le traumatisme initial (neuroprotection) ; 2) comment favoriser la regeneration axonale spontanee mais abortive (modifications du microenvironnement cellulaire et extracellulaire) ; 3) comment favoriser la restauration fonctionnelle au niveau de la moelle epiniere sous lesionnelle. Dans ces trois directions de recherche, des resultats significatifs ont ete obtenus en experimentation animale. Neanmoins, dans le but de transposer ces resultats en clinique humaine, il est indispensable de bien connaitre les aspects histopathologiques des traumatismes de la moelle epiniere de l'homme, car les mecanismes lesionnels y sont beaucoup plus complexes que ceux de modeles experimentaux standardises. Recemment, sur des modeles murins et simiens de contusion medullaire, on a pu mettre en evidence le role de l'apoptose cellulaire, tant neuronale que gliale, dans l'aggravation des dommages tissulaires, avec pour corollaire une amelioration fonctionnelle lors de la mise en uvre de therapeutiques anti-apoptotiques. Dans ce contexte, nous avons eu pour objectif de rechercher si ce mecanisme de mort cellulaire etait egalement present dans les lesions medullaires traumatiques humaines et d'en preciser son evolution spatio-temporelle. Pour la premiere fois observee chez l'homme, l'apoptose est un mecanisme de mort cellulaire present dans les lesions traumatiques aigues et subaigues de la moelle epiniere. Cette apoptose a ete observee principalement dans les trois premieres semaines qui suivent le traumatisme et interesse la substance blanche peri-lesionnelle ainsi que les faisceaux ascendants et descendants qui sont le siege d'une degenerescence wallerienne. Les cellules apoptotiques sont les oligodendrocytes phagocytes par la microglie reactive. Ainsi, la lutte contre l'apoptose pourrait etre une premiere etape therapeutique au meme titre que d'autres strategies visant a la neuroprotection. Neanmoins, l'observation histopathologique des moelles humaines traumatisees rend evidente et indispensable d'autres strategies de reparation. A ce titre, les approches experimentales visant a favoriser la regeneration axonale meritent d'etre largement developpees. Parmi elles, la transplantation de nerfs peripheriques a pris un regain d'interet. Dans un modele de lesion focale de la moelle epiniere cervicale chez le primate, dans laquelle a ete insere un greffon de nerf peripherique reliant la moelle lesee au muscle biceps brachial ou a son nerf moteur, il a ete observe une regeneration axonale, puis une reinnervation musculaire, a partir de neurones propriospinaux proches du site d'insertion du greffon. On a egalement observe un debut de regeneration du muscle reconnecte. Une strategie proche de la precedente est l'utilisation de cellules de schwann, eventuellement associee a d'autres manipulations modifiant le microenvironnement cellulaire. L'objectif est alors de transplanter des cellules de schwann autologues en nombre suffisant ce qui peut etre obtenu par la mise en uvre de techniques d'expansion cellulaire in vitro, grace a l'utilisation d'agents mitogenes. Cette strategie impose d'avoir prealablement etudie la securite d'une telle transplantation, en eliminant tout risque de degenerescence tumorale in vivo et en s'assurant que ces cellules ne modifient pas leur phenotype et qu'elles preservent leurs qualites fonctionnelles in vivo. Nous avons ainsi observe que les cellules de schwann humaines longuement exposees a des agents mitogenes, n'evoluaient pas vers un etat de degenerescence tumorale apres 13 semaines de transplantation in vivo. Des resultats preliminaires font neanmoins suspecter une evolution vers un etat de senescence in vitro et une moindre capacite fonctionnelle in vivo.


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Informations

  • Détails : 95 p.
  • Annexes : 290 ref.

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