Synthese de nouveaux systemes heterocycliques a sous-structures benzodioxiniques ou benzoxaziniques : evaluation de leurs proprietes antitumorales

• Auteur / Autrice : Rémi Rabot
• Direction : Gérard Coudert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 1999
• Etablissement(s) : Orléans

Résumé

Les substances anticancereuses utilisees actuellement en chimiotherapie sont souvent issues de substances naturelles ou elaborees a partir d'analogues synthetiques de ces dernieres. Malgre la decouverte de nombreuses molecules actives et des avancees recentes dans le traitement des cancers, l'elargissement de l'index therapeutique reste un defi permanent pour combattre ces maladies, principales causes de deces dans les pays developpes. A cette fin, et en fonction de travaux anterieurs realises au laboratoire, nous avons entrepris la synthese d'analogues benzoxaziniques ou benzodioxiniques de trois alcaloides : l'acronycine, la kalbretorine et l'ellipticine. Ainsi, des composes de structure 1,4dioxino2,3-cacridin-7-one ont ete prepares puis fonctionnalises, via une reaction de heck, sur la position 5 du tetracycle. Une voie d'acces rapide a des derives 1,4oxazino2,3,4-dephenantridin-8-one a egalement ete mise au point grace a une reaction de cyclisation de type petterson. Dans le meme temps, nous avons poursuivi des travaux bases sur des reactions de metallation ou des couplages catalyses par le palladium afin de fonctionnaliser regioselectivement le noyau 4h-benzo1,4oxazinique. L'application de ces methodes a permis l'elaboration de benzobphenoxazines via une reaction de diels-alder. Des composes de structure pyrido4,3-bphenoxazine, precurseurs de l'analogue benzoxazinique de l'ellipticine, ont egalement ete obtenus. Dans les deux premieres series, plusieurs pharmacomodulations ont ete realisees autour de la structure de base. Les resultats des tests pharmacologiques realises in vitro sur des cellules tumorales de lignees cellulaires l1210, ont montre que certains composes possedent une activite cytotoxique significative. Ils nous ont egalement permis de degager les premieres relations structure-activite pour ces systemes tetracycliques et d'envisager des modifications structurales susceptibles d'accroitre l'activite de ces composes.