Etude cristallographique d'adduits du platine dans l'adn et contribution a l'etude de la reconnaissance entre un adn platine a un site d(gpg) et la proteine hu d'escherichia coli

par FRANCK COSTE

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Charles Zelwer.

Soutenue en 1999

à Orléans .

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  • Résumé

    L'adn est une molecule polymorphe dont les differentes conformations sont liees a des fonctions cellulaires precises. Elle est sensible a certains agents physiques et chimiques. Cette propriete est exploitee dans le cas de la chimiotherapie ou un agent chimique comme le cis-dichlorodiamminoplatine (ii) (cis-ddp) modifie, en se fixant a l'adn, la conformation de la double helice ce qui le rend particulierement toxique pour les cellules en division rapide. Etant donne que la cytotoxicite du cis-ddp n'a pas encore pu etre correlee au type d'adduit forme sur l'adn, il est important d'avoir un apercu des differentes deformations de l'adn induites par la drogue. La resolution de la structure cristallographique d'un decamere double-brin ponte par un adduit interbrin du cis-ddp, nous a permis d'analyser les deformations de la double helice induites par un tel adduit ainsi que le positionnement particulier de certaines molecules de solvant autour de celui-ci. La reconnaissance proteique des lesions induites par le cis-ddp sur l'adn semble jouer un role important pour l'activite de la drogue mais egalement pour la resistance des cellules face a celle-ci. La proteine procaryote hu reconnait specifiquement les deformations induites par certains adduits intrabrins du cis-ddp. En plus de son role architecturale, elle semble impliquee dans de nombreux mecanismes cellulaires. Dans le but d'etudier, par cristallographie, la structure d'un complexe entre la proteine hu et un oligonucleotide porteur d'un adduit intrabrin du cis-ddp, nous avons prepare et caracterise les differents partenaires impliques dans ce complexe. Chez escherichia coli, la proteine hu existe sous trois formes dimeriques (2, 2 et ) dont les proportions varient au cours du cycle cellulaire et qui ont des affinites differentes pour des formes transitoires de l'adn. La structure cristalline de la proteine homodimerique hu2 a ete resolue, analysee et comparee aux structures des proteines homologues.

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Informations

  • Détails : 171 p.
  • Annexes : 468 ref.

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  • Bibliothèque : Université d'Orléans. Service commun de la documentation.Section Sciences.
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