Conception et synthese d'inhibiteurs potentiels de la sorbitol deshydrogenase et / ou de l'aldose reductase en serie pyrimidinique, pyrrolo2,3-dpyridinique et pyrrolo2,3-dpyrimidinique

par FRANCOIS THIREAU

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Marie-Claude Viaud-Massuard.

Soutenue en 1999

à Orléans .

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  • Résumé

    Le travail presente a consiste a concevoir et a synthetiser des inhibiteurs potentiels de la sorbitol deshydrogenase et / ou de l'aldose reductase dans le but de prevenir les complications diabetiques (retinopathie, nephropathie, cardiopathie, neuropathie). La premiere partie de ce travail decrit la synthese du seul inhibiteur actuellement selectif de la sorbitol deshydrogenase : la n,n-dimethyl-4-2-hydroxymethyl)pyrimidin-4-yl-1-piperazine-sulfonamide. Ce compose, developpe par pfizer, nous a permis de valider les tests d'inhibition effectues sur la sorbitol deshydrogenase. Nous avons par la suite entrepris differentes pharmacomodulations sur ce produit de reference afin de determiner les groupements cles necessaires a l'activite inhibitrice. Compte tenu de l'importance des phenomenes de bioisosterie en chimie therapeutique, nous nous sommes orientes dans un second temps vers la synthese de derives pyrrolo2,3-bpyridiniques et pyrrolo2,3-dpyrimidiniques diversement fonctionnalises et substitues par une chaine laterale de type sulfamide. L'acces a de tels composes fait appel a des reactions de couplage catalysees par le palladium. Les resultats encourageants obtenus en serie pyrrolo-2,3-dpyrimidinique nous ont conduit a elaborer une structure originale de type 6,7,8,9-tetrahydropyrazino2, 1 : 4,5pyrrolo2,3-dpyrimidine qui permet de bloquer la chaine laterale dans une structure tricyclique. Les resultats des tests pharmacologiques effectues par les laboratoires servier mettent en evidence l'importance de certains pharmacophores dans l'inhibition de la sorbitol deshydrogenase. Parmi les nombreux composes synthetises, certains d'entre eux inhibent partiellement la sorbitol deshydrogenase et presentent, de surcroit, des caracteristiques structurales interessantes pour etre inhibiteurs mixtes de la sorbitol deshydrogenase et de l'aldose reductase.


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  • Détails : 221 p.
  • Annexes : 144 ref.

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