Controle de la proliferation et de la survie des cellules adherentes par l'ancrage a la matrice extracellulaire

par MAUDE LE GALL

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de ELLEH VAN OBBERGHEN SCHILLING.

Soutenue en 1999

à Nice .

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  • Résumé

    La proliferation et la survie des cellules adherentes sont finement controlees par l'integration et la coordination de signaux intracellulaires mais aussi extracellulaires comme les facteurs de croissance et l'ancrage a la matrice extracellulaire nous nous sommes interesses au controle de la proliferation et de la survie des fibroblastes ccl39 par l'ancrage. En particulier, nous avons analyse le role de l'activation de la cascade des mapk dans l'entree des cellules en phase s et la protection contre l'apoptose. En absence de support solide, les fibroblastes ccl39 quiescents ne peuvent pas entrer en phase s du cycle cellulaire, meme quand ils sont fortement stimules par des facteurs de croissance. Les cellules restent bloquees en phase g1, la cycline d1 etant faiblement induite et l'inhibiteur de cdk p21 c i p 1 etant fortement exprime. Nous avons force l'activation de la cascade des mapk grace a l'expression d'une forme chimerique de la kinase raf-1 dont l'activite est controlee par la presence d'estrogene dans le milieu de culture (delta raf-1:er). Nous avons montre que meme en presence d'une activation de la voie des mapk comparable aux cellules attachees, les cellules en suspension ne peuvent pas proliferer. Il existe donc une voie de signalisation, dependante de l'activation des integrines mais differente de la cascade des mapk qui est necessaire a l'induction de l'expression de la cycline d1, l'hyperphosphorylation de la proteine du retinoblastome prb et l'entree en phase s. Nous avons egalement montre que les fibroblastes ccl39 et les cellules epitheliales mdck privees d'ancrage mourraient par apoptose. L'apoptose induite par l'absence de signalisation des integrines est appelee anoikis. L'activation de la voie mapk, soit par l'activation de la chimere deltaraf-1:er, soit par la surexpression d'une forme dominante active de mek-1, permet de proteger les fibroblastes ccl39 et les cellules epitheliales mdck de l'anoikis.


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Informations

  • Détails : 185 p.
  • Annexes : 377 ref.

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