Contribution a l'etude de l'activation de lymphocytes t cytotoxiques par des antigenes de melanome

par JEAN-FRANCOIS FONTENEAU

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Francine Jotereau.

Soutenue en 1999

à Nantes .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    La plupart des melanomes humains sont infiltres par des lymphocytes t specifiques d'antigenes tumoraux. Afin d'identifier des antigenes de melanomes reconnus dans le contexte hla-a*0301, nous avons isole des clones de lymphocytes t cytotoxiques (ctl) a partir de la tumeur d'un patient homozygote pour cet allele hla. Ces clones nous ont permis d'identifier trois nouveaux epitopes de l'antigene de melanome gp100 presentes dans le contexte hla-a*0301. Par ailleurs, nous avons etudie a l'echelle unicellulaire les reponses de clones de ctl specifiques d'antigenes de melanome par la technique de marquage intracellulaire des cytokines. Les resultats obtenus avec ces clones ont une valeur generale et montrent que : (i) certaines fonctions des ctl telles que les productions d'il-2 et de gm-csf requierent des quantites d'antigenes plus importantes que celles requises pour la cytotoxicite et les productions d'ifn- et de tnf-, (ii) les secretions de cytokines sont en grande partie bloquees suite a une activation prealable de forte intensite, (iii) les clones de ctl ont des capacites differentes a produire des cytokines. Ces resultats suggerent que les cellules tumorales qui expriment peu d'antigenes n'activeraient que partiellement les ctl et echapperaient ainsi a la reponse immunitaire. Enfin, nous avons etudie la reactivite des ctl hla-a*0201 restreints specifiques de l'antigene de melanome melan-a/mart1 vis-a-vis des deux epitopes immunodominants naturels 26-35 et 27-35 et de leurs analogues modifies. Nous montrons que la reactivite des differents clones de ctl vis-a-vis de ces epitopes est variable, les peptides naturels de melan-a/mart1 etant des agonistes faibles pour la plupart des clones de ctl specifiques, par rapport a certains analogues modifies plus stables dans les molecules hla-a*0201. De plus, ces peptides modifies sont beaucoup plus efficaces que les peptides naturels pour activer in vitro des ctl specifiques de la forme naturelle de l'antigene melan-a/mart1. Ces travaux permettent de comprendre en partie l'echec de la reponse immunitaire dirigee contre les antigenes de melanome. Ils fournissent une base pour de nouvelles strategies d'immunotherapie utilisant des peptides antigeniques modifies.


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  • Détails : 233 p.
  • Annexes : 245 ref.

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 99 NANT 2030
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