Synthèse énantiospécifique d'inhibiteurs de lipases et d'enzymes à cofacteur NAD(P)[exposant]+

par Stéphane Colle

Thèse de doctorat en Chimie et physicochimie moléculaires

Sous la direction de Yves Chapleur.

Soutenue en 1999

à Nancy 1 , en partenariat avec Université Henri Poincaré Nancy 1. Faculté des sciences et techniques (autre partenaire) .


  • Résumé

    La 3-Hydroxy-3-MéthylGlutaryl Coenzyme A Réductase (HMGR) et les lipases pancréatiques sont des systèmes enzymatiques impliqués dans le développement des maladies cardio-vasculaires. Nous avons abordé la synthèse de composés inhibiteurs de ces enzymes. La tétrahydrolipstatine et les molécules de sa famille sont de puissants inhibiteurs des lipases pancréatiques. Nous avons proposé une nouvelle approche de synthèse fondée sur un squelette commun à toutes les molécules de cette classe thérapeutique. Ce dernier est obtenu grâce à une nouvelle méthode de formation de sucres en série ouverte, appliquée à la D-gluconolactone. Nous présentons ensuite une synthèse totale du tuckolide, ou décarestrictine D, inhibiteur naturel de l'HMGR. , ainsi que de son épimère en position C7. Notre approche repose sur la formation d'une liaison double carbone-carbone entre un ylure phosphonate et un hémiaminal analogue d'aldéhyde. Enfin, nous abordons la synthèse de composés potentiellement inhibiteurs de l'HMGR et de la GAPDH. La structure de ces molécules est fondée sur un modèle bissubstrat, impliquant d'une part une partie mimant le cofacteur NADPH d'autre part une partie structuralement proche du substrat naturel de l'enzyme. Nous avons à cet effet étudié la fonctionnalisation de cycles aromatiques afin de mimer la partie nicotinamide du cofacteur. Nous avons ensuite greffé sur ce cycle un résidu ribose ainsi que la partie mime du substrat.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (280 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliographie p. 191-200

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