Enantiosélectivité de la désoxycytidine kinase humaine et de la désoxyguanosine kinase humaine. Synthèse et étude enzymatique d'analogues d'énantiomérie L de la décitabine

par Gilles Gaubert

Thèse de doctorat en Chimie organique, minérale, industrielle

Sous la direction de GEORGES MAURY.

Soutenue en 1999

à Montpellier 2 .


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  • Résumé

    Les enantioselctivites des deux enzymes cle du metabolisme des nucleosides de la cytidine, de l'adenosine ou de la guanosine ou leurs analogues : la desoxycytidine kinase humaine (dck) et la desoxyguanosine kinase humaine (dgk), ont ete determinees vis a vis d'une serie de substrats d'enantiomerie d ou l, dans le but de justifier les proprietes antivirales en culture cellulaire de certains de ces composes. La determination des parametres cinetiques km et vm des substrats de dck ou dgk derives de l'adenosine ou de l'adenosine a permis de montrer que ces deux enzymes ont des enantioselectivites relativement faibles et qu'elles montrent des affinites particulieres pour les nucleosides derives du 2-desoxyribose et de l'arabinose. La deuxieme partie du travail concerne l'etude des analogues d'enantiomerie non naturelle l de la -d-5-azacytidine et de la -d-2-desoxy-5-azacytidine (decitabine), composes utilises therapeutiquement dans le traitement des leucemies. Les syntheses des -l-5-azacytidine et -l-2-desoxy-5-azacytidine (l-decitabine) ainsi que d'autres composes de cette serie ont ete realisees de maniere stereospecifique. Leurs proprietes enzymatiques vis a vis de la dck et de la cytidine desaminase humaine (cda) ont ete determinees et montrent, en particulier, que la l-decitabine est phosphorylee en presence de dck et qu'elle est resistante a la cda.

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Informations

  • Détails : 260, [24] p
  • Annexes : Bibliogr.: p. 219-247

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TS 99.MON-161
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