Le récepteur sérotoninergique 5-HT4 et ses variants : du gène à la transduction du signal

par Sylvie Claeysen

Thèse de doctorat en Biologie. Santé

Sous la direction de Aline Dumuis.

Soutenue en 1999

à Montpellier 2 .


  • Résumé

    Cette these revele le grand nombre de variants d'epissage du recepteur serotoninergique 5-ht 4 chez la souris, le rat et l'homme, qui tous different au niveau de la longueur et la composition de leur extremite c-terminale, apres un site d'epissage commun. Cette multiplicite d'isoformes est generee par le gene le plus morcele parmi les genes codant pour les recepteurs serotoninergiques couples aux proteines g. Il est localise en 5q31-33 chez l'homme. Une distribution heterogene de l'expression du messager des differentes isoformes a ete observee, certains variants etant specifiquement exprimes au niveau du systeme nerveux central. La queue c-terminale et la boucle i 3 jouent un role important dans le maintien du recepteur 5-ht 4 sous une forme contrainte inactive r. Ce recepteur possede une capacite particuliere a adopter une conformation active r*, en absence de ligand, lorsqu'il est exprime a des densites physiologiques, en systeme heterologue. Cette activite constitutive est remarquablement elevee si on la compare a celle des autres rcpg. Elle est d'autant plus importante que la queue c-terminale est courte et peut etre analysee grace au modele a 2 etats. La constante l qui determine la distribution du recepteur entre la forme r ou la forme r*, est specifique de chaque variant. Cette constante est modifiee pour des recepteurs mutes presentant une augmentation de l'activite constitutive. Des composes decrits comme antagonistes se comportent sur le recepteur 5-ht 4 constitutivement actif, soit comme des agonistes partiels, comme des antagonistes neutres ou comme des agonistes inverses. De telles modifications des proprietes d'un compose, en fonction de l'activite constitutive, sont a prendre en compte lors de leur developpement a des fins therapeutiques. Nous avons observe une dimerisation particulierement importante du recepteur 5-ht 4, qui n'implique pas le domaine c-terminal. Le role fonctionnel de cette dimerisation dans l'activation du recepteur reste a demontrer.


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  • Détails : 147 f
  • Annexes : Bibliogr.: f.129-147. - Liste des publ. de l'auteur f. 127

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TS 99.MON-123
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