Synthèses totales de sondes photoaffines du récepteur cys-LT2. Analogues de leucotriènes A4 et C4 omega-1 substitués

par Agnès Vidal

Thèse de doctorat en Chimie organique, minérale et industrielle

Sous la direction de Jean-Claude Rossi.

Soutenue en 1999

à Montpellier 2 .


  • Résumé

    Les cysteinyl-leucotrienes (ltc 4, ltd 4 et lte 4), metabolites oxygenes de l'acide arachidonique, sont de puissants mediateurs des etats inflammatoires et allergiques. Ils sont impliques dans de nombreuses pathologies, et en particulier dans l'asthme ou ils participent a la plupart des aspects de la maladie (inflammation, bronchoconstriction, hyperproduction de mucus). Le developpement de produits pharmaceutiques capables de s'opposer a leur formation, ou a leurs actions, atteste d'ailleurs de l'interet croissant qu'ils suscitent. Ces effets biologiques sont obtenus via l'activation de recepteurs membranaires hautement specifiques appeles cys-lt 1 et cys-lt 2. Les efforts sont a present diriges vers l'isolement, l'expression et la caracterisation structurale du recepteur cys-lt 2 qui presente une plus grande specificite pour le leucotriene c 4. Nous avons choisi pour cela la technique du marquage par photoaffinite, largement utilisee en biologie pour determiner les proximites dans les systemes biologiques. L'objectif de notre travail est la preparation d'un photoreactif doue d'une bonne affinite pour le recepteur cys-lt 2. Ce reactif est un ligand biologique (le leucotriene c 4) modifie en position 19 par fixation d'un groupement arylazide, generateur de nitrene, et radiomarque par un atome d'iode 125. Nous decrivons ici les syntheses totales des esters methyliques du 19-(2-azido-5-iodobenzoyloxy)-lta 4 et du 19-(2-azido-5-trimethylstannylbenzoyloxy)-lta 4, et leur conversion par voie chimique et enzymatique en analogues du ltc 4. Apres saponification de l'ester methylique en c-1 et radiomarquage du derive stanne, ces composes seront utilises dans des tests d'affinite et de marquage par photoaffinite sur des preparations membranaires contenant des recepteurs de cys-lts.


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  • Annexes : Bibliogr.: f. 244-253

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