Concept, synthèse et étude de nouvelles séries de prodrrogues mononucléotidiques

par David Egron

Thèse de doctorat en Chimie organique, minérale, industrielle

Sous la direction de Gilles Gosselin.

Soutenue en 1999

à Montpellier 2 .


  • Résumé

    Le travail presente dans ce manuscrit est axe sur la recherche de nouvelles series de structures phosphorylees (pronucleotides) susceptibles de conduire, sous l'action d'une activite enzymatique, a la liberation intracellulaire du 5-mononucleotide d'un analogue nucleosidique. Le premier chapitre bibliographique presente notamment les resultats obtenus avec des pronucleotides incorporant les groupements enzymolabiles protecteurs de la fonction phosphate de type s-acyl-2-thioethyle (sate). Le second chapitre est consacre a la synthese et a l'etude de phosphotriesters incorporant des groupements de type s-acyl-4-thiobutyle (satb). L'evaluation antivirale de ces composes n'a pas permis de demontrer leur capacite a liberer intracellulairement le 5-mononucleotide correspondant. Le troisieme et quatrieme chapitre portent sur la synthese et l'etude d'analogues nucleotidiques modifies au niveau de la fonction phosphate par la presence d'un atome de fluor (fluorophosphates) ou d'un residu amine (phosphoramidates). L'evaluation en culture cellulaire et les etudes de stabilite realisees dans divers milieux biologiques, ont montre que le systeme enzymatique implique dans la bioconversion de derives fluorophosphates de l'azt en 5-mononucleotide n'etait pas selectif du milieu intracellulaire. A l'inverse, les phosphoramidates diesters de l'azt incorporant le groupement sate et des residus amines de nature differente ont presente une activite anti-vih dans la lignee cellulaire deficiente en thymidine kinase montrant ainsi leur aptitude a liberer selectivement a l'interieur des cellules infectees le 5-mononucleotide correspondant. De plus, il ressort de ces travaux que l'activite biologique observee pour ces phosphoramidates est independante de la chaine alkylamine, ce qui permet d'envisager diverses variations structurales en vue de leur developpement in vivo.


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Informations

  • Détails : 262 p
  • Annexes : Bibliogr.: p. 201-219

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TS 99.MON-84
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