Les marqueurs génétiques associés au diabète insulino-dépendant dans la population réunionnaise : typage des gènes TAP et quantification des ARNm HLA DQ

par Maya Césari

Thèse de doctorat en Biochimie et biologie moléculaire

Sous la direction de Frédéric Cadet.

Soutenue en 1999

à La Réunion .


  • Résumé

    L'objectif de ce travail était l'étude des marqueurs génétiques associés au diabète insulinodépendant (DID) dans la population réunionnaise pluriethnique. Deux aspects ont été abordés : un aspect qualitatif par le typage des gènes TAP, et un aspect quantitatif par l'analyse du taux d'expression des ARNm HLA DQ. Les gènes polymorphes HLA DQA1 et DQB1, situés dans la région du CMH de classe II, font partie des principaux facteurs génétiques de prédisposition au DID. Par ailleurs, les gènes TAP1 et TAP2 ont été proposés comme candidats potentiels à la prédisposition à cette maladie auto-immune. Nous avons d'abord analysé, par PCR-ARMS, le polymorphisme des gènes TAP dans un échantillon 236 sujets : 70 patients atteints de DID et 166 témoins familiaux sains. Ces travaux ont permis de mettre en évidence un nouvel allèle TAP2 G présent uniquement dans la population d'origine africaine. En outre, nous avons montré, par des calculs de risques relatif et de déséquilibre de liaison entre les allèles des gènes TAP et ceux des gènes DQA1 et DQB1, d'une part que le gène TAP1 n'est pas associé au DID. D'autre part les allèles TAP ne sont pas des facteurs de prédisposition génétique à cette maladie mais des marqueurs génétiques, à l'exception de l'allèle TAP2 E qui diminue considérablement l'effet diabétogène des haplo types auquel il est associé, ce qui laisse supposer un effet protecteur propre de cet allèle. Par ailleurs nous avons développé une méthode de quantification relative des ARNm DQA1 et DQB1. Cette méthode basée sur la technique de RT-PCR semi-quantitative est simple à mettre en œuvre, applicable à tous les cas d'hétérozygotie possibles et ne nécessite pas de grandes quantités d'ARN. Elle a été appliquée à l'étude de la régulation transcriptionnelle du gène HLA DQB1 d'une lignée lymphoblastoide B provenant d'un sujet hétérozygote 020/0402. Nous avons montré que le taux d'ARNm dérivé de l'allèle DQB1 0402 est plus de deux fois supérieur à celui dérivé de l'allèle DQB1 0201. De plus, nous avons constaté que les différentes espèces d'ARNm DQB1 présents dans cette lignée avaient un temps de demi-vie du même ordre de grandeur (24 heures).


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Informations

  • Détails : 1 vol. (181 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 168-181

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