Mise au point d'un modèle animal pour l'étude des lésions oxydatives de l'ADN induites par des facteurs toxiques ou alimentaires dans la muqueuse colique

par Didier Tardieu

Thèse de doctorat en Toxicologie

Sous la direction de Claude R. Petit.

Soutenue en 1999

à Toulouse, INPT .


  • Résumé

    Le cancer colorectal est apres le cancer du poumon, la forme de cancer la plus repandue dans les pays occidentaux. L'apparition de tumeurs cancereuses coliques a pu etre correlee etroitement au regime alimentaire qui influe sur le facteur de risque. Toutefois, l'ensemble des resultats ne permet pas d'identifier clairement les facteurs nutritionnels responsables de l'augmentation du risque. Cependant, certaines populations presentent des frequences d'apparition de cancer colorectaux significativement diminuees. Les habitudes alimentaires de ces populations ont ete etudiees, et l'on a constate que les regimes protecteurs etaient riches en elements antioxydants, piegeurs de radicaux libres et (ou) anti-inflammatoires naturels. D'autres resultats, experimentaux, allaient egalement dans le sens d'un role important des dommages oxydatifs dans les phenomenes de cancerogenese. Dans ce cadre, l'objectif de ce travail etait de mettre en uvre un test in vivo de courte duree, permettant d'evaluer le role protecteur de regimes ou de xenobiotiques vis a vis du stress oxydatif a l'adn de la muqueuse colique. L'hypothese premiere de ce travail est que les especes oxygenees reactives sont impliques tres tot dans le processus de cancerogenese. La premiere partie consiste en la mise au point du dosage de la 8-oxo-7,8-dihydro-2-deoxyguanosine qui est le biomarqueur de reference en ce qui concerne les dommages oxydatifs a l'adn. Sa formation peut etre la consequence de l'action d'especes oxygenees reactives sur l'adn. Grace a ce marqueur, nous avons etudie l'effet du dextran sulfate de sodium (dss) sur les lesions oxydatives a l'adn in vivo chez le rat. Le protocole utilise consistait a distribuer durant deux jours du dss dilue dans l'eau de boisson des animaux. Ce protocole est classiquement decrit comme modele animal de la maladie de crohn, une affection inflammatoire chronique humaine predisposant au cancer colique. Les resultats obtenus traduisent une augmentation des lesions oxydatives du genome correlees a l'inflammation. L'absence d'effet oxydant direct a ete demontree en incubant dss et adn in vitro. Lorsque l'inflammation provoquee par le dss est supprimee par l'olsalazine ou le nimesulide, deux anti-inflammatoires non steroidiens (ains), les lesions genotoxiques n'apparaissent pas. Ces resultats sont en accord avec l'effet protecteur epidemiologiquement avere des ains contre la cancerogenese colique. L'inhibition precoce de la cascade arachidonique, notamment par un inhibiteur des cyclooxygenases 2, suffit donc a obtenir un effet protecteur. Ce travail demontre pour la premiere fois que l'inflammation, via la production d'especes oxygenees reactives, est capable de leser l'adn dans le colon : il est vraisemblable que les lesions produites contribuent in vivo a augmenter le risque de crc.


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Informations

  • Détails : 146 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 120-146

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  • Bibliothèque : Ecole nationale supérieure agronomique. Centre de documentation.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 1999INPT001A
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