Etudes pharmacologiques et localisation du recepteur sensible aux ions calcium extracellulaires dans le systeme nerveux de rat

par SANDRINE FERRY

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de MARTIAL RUAT.

Soutenue en 1999

à l'INAPG .

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  • Résumé

    L'homeostasie calcique est regulee, en partie par un recepteur couple aux proteines g de la membrane des cellules parathyroidiennes, appele casr pour calcium-sensing receptor, et qui detecte de faibles variations du taux de ca 2 + extracellulaire. Le casr est exprime dans des tissus peripheriques (parathyroide, rein) et dans le systeme nerveux central. Chez l'homme, des mutations du gene codant pour casr sont responsables de maladies genetiques liees a des perturbations de l'homeostasie calcique. Il existe cependant peu de donnees pharmacologiques concernant casr. Nous avons identifie casr sur les cellules tumorales ante-hypophysaires secretrices d'acth, att-20. L'addition de ca 2 + extracellulaire conduit a une stimulation de la formation d'inositol phosphates dans ces cellules. La courbe d'activation par le ca 2 + presente une cooperative elevee. Le ba 2 + et le mg 2 + sont des agonistes partiels du casr. Le compose organique ()nps 568, propose comme un calcimimetique, stimule l'hydrolyse des phosphatidylinositols dans des fibroblastes transfectes avec le gene codant pour casr de rat, ainsi que dans les cellules att-20. Par ailleurs, ce compose, ainsi que le ca 2 + et le ba 2 + stimulent la secretion d'acth par les cellules att-20 par l'intermediaire du casr. Nous avons localise les cellules exprimant les transcrits de casr dans le systeme nerveux de rat par des experiences d'hybridation in situ. Chez l'adulte, les cellules positives sont disseminees dans l'ensemble du cerveau. Elles sont tres concentrees, chez l'adulte et au cours du developpement postnatal, dans divers noyaux neuronaux comme les noyaux olfactifs anterieurs et quelques noyaux du thalamus. En revanche, nous observons un faible marquage de la region ca2 de l'hippocampe chez l'adulte alors qu'il est fort au cours du developpement. Chez l'adulte, une forte densite de cellules positives est presente dans les passages de fibres. Ce marquage evolue de maniere caudo-rostrale, parallelement a l'apparition des transcrits de la mbp, une proteine specifique des oligodendrocytes matures, au cours du developpement postnatal. De plus, une augmentation de ca 2 + extracellulaire stimule l'accumulation d'inositol phosphates et la mobilisation de ca 2 + intracellulaire dans des cultures primaires d'oligodendrocytes.


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  • Détails : 155 p.
  • Annexes : 200 ref.

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