Evaluation de regions et de genes candidats dans la predisposition a la schizophrenie

par MICHEL DE CHALDEE D'ABBAS

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Jacques Mallet.

Soutenue en 1999

à l'INAPG .

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  • Résumé

    Les etudes de familles, de jumeaux et d'adoption demontrent l'existence d'une composante genetique dans la schizophrenie. Cependant, l'heterogeneite clinique et genetique, l'intervention de facteurs environnementaux et la polygenie contribuent a son mode complexe d'heredite. La premiere strategie utilisee pour rechercher cette composante genetique consiste a cribler le genome par des marqueurs et a etudier leur segregation avec la pathologie dans des familles par des analyses de liaison. Deux collaborations internationales auxquelles j'ai participe ont designe les regions 6p23-p21, 6q13-q26, 8p22-p21, 10p15-p11 comme candidates dans la schizophrenie. Les etapes suivantes consisteront a reproduire ces resultats, a restreindre ces regions, et a etudier les genes qu'elles contiennent. Une autre strategie se propose de comparer les distributions alleliques de polymorphismes de genes candidats entre des atteints et des temoins. J'ai selectionne le gene de la catechol o-methyltransferase (comt) d'apres des donnees pharmacologiques et cytogenetiques. Apres avoir detecte des polymorphismes sur ses exons, j'ai montre une association avec la schizophrenie en utilisant un polymorphisme en desequilibre de liaison avec une substitution modulant l'activite enzymatique de la comt. J'ai egalement etudie la fonction d'un polymorphisme associe a la schizophrenie et localise dans le promoteur du gene du recepteur 2a a la serotonine (htr2a). Des facteurs nucleaires de cellules hela et de structures cerebrales de rat ou htr2a est transcrit se fixent specifiquement sur un oligonucleotide centre sur ce polymorphisme, avec une affinite qui differe selon l'allele considere. J'ai evalue la masse molaire de ces proteines, ce qui constitue un premier pas vers leur caracterisation. Les difficultes rencontrees en psychiatrie genetique orientent la recherche vers une redefinition du phenotype malade et le developpement d'outils biotechnologiques, bioinformatiques et statistiques.


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Informations

  • Détails : 195 p.
  • Annexes : 368 ref.

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