Etude de la metalloregulation de la proteine oncosuppressive p53 : implications dans la cancerogenese metallo-induite

par CATHERINE MEPLAN

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Pierre Hainaut.

Soutenue en 1999

à Grenoble 1 .

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  • Résumé

    La proteine onco-suppressive p53 est un facteur de transcription metal-dependant qui controle la proliferation et la survie cellulaire en reponse a diverses formes de stress. Il se lie specifiquement a l'adn par l'intermediaire d'un domaine stabilise par un atome de zinc. Dans ce travail, nous montrons que l'incorporation du metal dans p53 permet l'adoption in vitro d'une conformation de haute affinite pour l'adn. Nous avons developpe, en culture de cellules (lignee mcf7), un test de renaturation en deux etapes pour determiner la capacite de differents metaux a activer p53 apres chelation du zinc intracellulaire. La renaturation de p53 par le zinc est observee a des concentrations physiologiques du metal. Enfin, les metallothioneines, des regulateurs des niveaux intracellulaires de zinc, modulent l'activite de p53 in vitro et en cellules. Par ailleurs, l'analyse des effets du cadmium, un metal cancerigene, montre que ce metal inhibe la liaison a l'adn de p53 in vitro et previent l'incorporation du zinc dans la structure proteique. De plus, l'exposition de cellules mcf7 au cadmium altere la conformation de p53, inhibe sa liaison a l'adn, son activite transactivatrice, previent son activation par des inducteurs de lesions de l'adn, et supprime l'arret du cycle cellulaire apres irradiation. En conclusion, le zinc representerait un modulateur physiologique de l'activite de p53 et des metaux toxiques alterant cette metalloregulation pourraient contribuer a la cancerogenese metallo-induite.

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Informations

  • Détails : 277 p.
  • Annexes : 512 ref.

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