Etude structurale et fonctionnelle de la proteine p40phox etude d'une fonction potentielle dans les lymphocytes b

par NATHALIE GRANDVAUX

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Pierre Vignais.

Soutenue en 1999

à Grenoble 1 .

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  • Résumé

    La destruction des microorganismes par les cellules phagocytaires necessite l'activation de la nadph oxydase productrice d'ions superoxyde et de derives microbicides. La formation d'un complexe nadph oxydase actif resulte de l'association d'un flavocytochrome b et de proteines cytosoliques, p67phox, p47phox, p40phox et rac. Le role du facteur p40phox dans ce complexe reste encore enigmatique. Une activite nadph oxydase a egalement ete mise en evidence dans les lymphocytes b qui sont des acteurs de l'immunite specifique, par opposition aux cellules phagocytaires qui sont responsables de la reaction immunitaire non specifique. L'importance quantitative des facteurs cytosoliques par rapport au flavocytochrome b reste egalement inexpliquee. Le travail experimental decrit ici a ete centre sur le facteur p40phox qui a ete surexprime et purifie pour realiser des etudes structurales par les technique de diffusion de neutrons. Et de cristallogenese afin d'obtenir des informations sur la structure tridimensionnelle des complexes et d'apprehender le role de p40phox dans leur formation. Dans une deuxieme partie le role de p40phox, et des facteurs cytosoliques en general, dans les lymphocytes b a ete aborde par la methode du double-bybride. La proteine ku70, qui controle l'activite de la proteine kinase adn dependante (dna-pk), a ete identifiee comme partenaire de p40phox. Cette interaction a ete confirmee par liaison in vitro et copurification. L'etude de la localisation des proteines p40phox et ku70, ainsi que de p47phox et p67phox, a montre leur presence dans le noyau des lymphocytes b. Il a egalement ete montre que p47phox et p67phox sont des substrats potentiels de la dna-pk. Ces resultats, ainsi que l'implication de la dna-pk dans la reparation de l'adn ainsi que dans les recombinaisons v(d)j des lymphocytes, suggerent l'implication des facteurs cytosoliques de l'oxydase dans des processus de signalisation lies a l'immunite specifique. Finalement, l'etude de la phosphorylation de p40phox a ete abordee aussi bien dans les cellules differenciee en pseudo neutrophiles que dans les lymphocytes b soumis a un stress oxydant. Les premiers resultats obtenus montrent une phosphorylation de p40phox en reponse a la stimulation des cellules par le peroxyde d'hydrogene.


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  • Détails : 209 p.
  • Annexes : 198 ref.

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