Facettes de modelisation moleculaire. Applications a : - etude des interactions lectines de legumineuses-glucides. - methodologie de construction des gpcr's. - etude structure-activite sur les ligands du recepteur kappa opiace

par ARNAUD GOHIER

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Serge Perez.

Soutenue en 1999

à Grenoble 1 .

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Résumé

L'approche par le recepteur et l'approche par les ligands sont les deux techniques utilisees classiquement dans l'industrie pharmaceutique pour rationaliser la conception de nouveaux medicaments. Par le biais de la modelisation des deux lectines de legumineuses ulex europaeus et lima bean et de l'etude de leurs interactions avec leur glucide respectif, le fucose et le n-acetyl-d-galactosamine, cette these illustre les differentes techniques utilisables pour modeliser une proteine globulaire par homologie et pour decrire les interactions proteine-ligand. Dans le cas des recepteurs couples aux proteines g, cette approche par le recepteur est confrontee a la difficulte de modeliser le recepteur. Afin d'apporter des elements de reflexion supplementaires sur les caracteristiques de ce type de recepteur, nous avons tente de qualifier les interactions hydrophiles/hydrophobes entre les helices de la bacteriorhodopsine. Pour le cas du recepteur kappa opiace, l'approche par le ligand illustree par une analyse qsar-comfa semble donner de meilleurs resultats que l'approche par le recepteur : bien que les ligands etudies soient flexibles, une relation structure-activite a ete obtenue apres une etude conformationelle des ligands.