Modelisation moleculaire de la flexibilite conformationnelle de l'alpha-cyclodextrine et de son interaction avec des phospholipides membranaires

par MATHIAS GOESCHL

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Yves Dupont.

Soutenue en 1999

à Grenoble 1 .

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  • Résumé

    Les cyclodextrines (cds) sont des macrocycles naturels, capables d'encapsuler des molecules invitees dans leur cavite. Leurs nombreuses applications chimiques et pharmacologiques parmis lesquelles la vehiculation de drogues et la regulation de leur biodisponibilite, sont limitees par l'effet hemolytique des cds et notamment de l'-cd qui perturbe l'organisation lipidique membranaire. Pour etudier cet effet par des modeles moleculaires in silico, nous avons modelise les differentes etapes de l'interaction de l'-cd avec les phospholipides, a savoir : une approche a longue distance vers des membrane modeles de pe, pi, pc et ps ; l'interaction au niveau de la tete polaire du pi et au niveau des chaines lipidiques. Cette approche theorique est basee sur une etude anterieure de rmn et confirme la specificite de l'interaction entre l'-cd et le pi au niveau d'une approche a longue distance et des interactions moleculaires proches. L'inclusion de la tete polaire inositol dans la cavite de l'-cd est energetiquement possible pour une orientation de l'-cd qui oppose ses groupements hydroxyles primaires au cycle inositol. Nous proposons un mecanisme dans lequel une association specifique de l'-cd avec la tete polaire du pi provoque d'abord l'extrusion du lipide de la membrane suivie de sa solubilisation assistee par une complexation aspecifique et ulterieure de ses chaines hydrocarbonnees. L'analyse des modes normaux de l'-cd souligne sa flexibilitee conformationnelle, conferee essentiellement par les torsions des liaisons interglycosidiques et cette deformabilite du macrocycle accompagne le processus de complexation.

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Informations

  • Détails : 74 p.
  • Annexes : 96 ref.

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