Approche synthetique des acides zaragosiques

par PIERRE FRAISSE

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Jean-Yves Lallemand.

Soutenue en 1999

à l'EP .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Les maladies cardio-vasculaires representent la principale cause de mortalite dans les pays industrialises. Il est admis qu'un fort taux de cholesterol sanguin est un facteur de risque majeur pour l'atherosclerose, une affection a l'origine de plus de 80% des accidents cardiaques. Les acides zaragosiques sont de puissants inhibiteurs de la squalene synthase, une enzyme intervenant dans la biosynthese du cholesterol. Il pourraient constituer a ce titre une nouvelle classe therapeutique pour le traitement de l'hypercholesterolemie. D'un point de vue structural, tous les membres de cette famille de composes naturels ont en commun un noyau central tres polaire, constitue du squelette 2,8-dioxabicyclo3. 2. 1octane portant trois fonctions acide carboxylique et trois groupes hydroxyle. Ils different par la nature des deux chaines laterales. Nous avons envisage une approche selon un chemin retro-synthetique qui privilegie la concision et l'efficacite. Il est fonde sur une reaction d'aldolisation entre un ester et l'acetonide du r-glyceraldehyde. L'ester a ete synthetise a partir du diacetone-d-glucose, en 5 etapes et avec un rendement global de 65%. L'acetonide du r-glyceraldehyde est obtenu en deux etapes a partir du d-mannitol. L'etape clef de cette synthese est une reaction d'aldolisation reputee difficile voire impossible en raison de la presence d'un groupe -eliminable sur l'ester a deprotoner. Neanmoins, apres de tres nombreux essais, nous sommes parvenu a maitriser cette etape avec des rendements voisins de 70%. Il suffit pour cela de conduire la reaction a tres basse temperature et d'ajouter le melange de l'electrophile active par un acide de lewis (le chlorure de cerium) sur l'enolate a 100c. L'aldol ainsi obtenu a ete rapidement transforme en un bicycle analogue simplifie de celui des acides zaragosiques. La fonctionnalisation du carbone 4 a ete egalement etudiee, nous avons pu differencier en peu d'etapes les positions 4 et 10 et montre que l'addition d'un equivalent d'hydroxymethyle en position 4 est realisable. Les difficultes rencontrees au cours de ces travaux nous ont conduit a envisager quelques variations qui pourraient conduire tres efficacement au bicycle completement fonctionnalise des acides zaragosiques.


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  • Détails : 195 P.
  • Annexes : 274 REF.

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