Les transducteurs du signal src, cbl et cas et le trafic vesiculaire intracellulaire

par Frédéric Bard

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de Pierre Jurdic.

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  • Résumé

    Src, cbl et p 130cas sont lies a la transduction du signal issu des recepteurs aux facteurs de croissance et des integrines. Src est une tyrosine kinase regulant l'activite mitogenique, la motilite, le cytosquelette d'actine et peut-etre aussi le trafic vesiculaire des cellules. Cbl est un adaptateur multiple et un regulateur negatif des recepteurs a tyrosine kinase dont elle catalyse l'ubiquitination et l'orientation vers une degradation lysosomiale. L'observation par immunofluorescence en microscopie confocale (cif) de cellules cho, d'osteoclastes et de neurones revele cbl au niveau du golgi. Apres fractionnement subcellulaire, une portion de cbl est retrouvee dans les membranes et enrichie avec le golgi. Src est associee aux membranes et pourrait ancrer cbl au golgi ; en effet elle est partiellement colocalisee par cif et copurifiee biochimiquement avec des marqueurs du golgi. Dans la fraction membranaire, cbl est hyperphosphoryle et co-immunoprecipite avec src. La transfection d'un src active induit une augmentation, detectee par cif, de la quantite de cbl au niveau du golgi. Ces resultats indiquent que des complexes cbl-src se forment de facon regulee sur les membranes de golgi. Pp 130cas est une proteine associee a crk et un substrat de src et fak. Elle est phosphorylee apres stimulation des integrines et serait un adaptateur multiple. Sa perte de fonction induit des defauts d'organisation de l'actine et des contacts focaux et une perte de motilite cellulaire. L'observation par cif de cellules nih3t3 indique que cas est localise sur une nouvelle structure situee dans certains pseudopodes et constituee d'agregats de vesicules. Cette structure est revelee par deux anticorps anti-cas differents dont la neutralisation par des peptides specifiques abolit le marquage. Une structure similaire est detectee avec des anticorps anti-crk-l. La structure est associee avec des microtubules et un traitement au nocodazole induit sa disparition. Dans des osteoclastes, cas est localise a la fois sur des vesicules alignees sur des microtubules et dans les podosomes, suggerant un nouveau mecanisme de controle des contacts focaux par un trafic vesiculaire et les microtubules. Ces travaux suggerent des liens etroits entre transduction du signal par les tyrosines kinases et transport de membranes a l'interieur des cellules.


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Informations

  • Détails : 149 p.
  • Annexes : 225 ref.

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  • Bibliothèque : Bibliothèque Diderot Sciences (Lyon).
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