Caracterisation moleculaire des mecanismes differentiels d'activation des cellules endotheliales vasculaires par l'etude de la vasculopathie associee au sida et du cas particulier du sarcome de kaposi

par EMMANUELLE CORNALI

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Alain Sergeant et de MICHAEL STÜRZL.

Soutenue en 1999

à École normale supérieure (Lyon) .

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  • Résumé

    Le sarcome de kaposi (sk) associee au sida, une lesion essentiellement d'origine endotheliale vasculaire, est caracterise par la proliferation de cellules tumorales fusiformes et par une importante vascularisation permeable. Le sk ne depend pas d'un mecanisme de croissance autocrine, comme la majorite des sarcomes, mais de l'interaction paracrine de cytokines inflammatoires (ic) (il-1, ifn-, et tnf-), de facteurs angiogeniques de croissance (agf) (pdgf-bb et bfgf), et de facteurs codes par le vih-1 et par hhv-8. Dans ce contexte, nous avons montre que vegf joue un role preponderant dans l'angiogenese et la permeabilite vasculaire du sk. Les cellules fusiformes synthetisent in vitro et in vivo vegf, dont l'expression est induite par il-1 et pdgf-bb, et qui agit en synergie avec bfgf in vivo. La regulation et l'action paracrine de vegf renforce l'hypothese reactionnelle. Le sk resulterait d'un processus sequentiel d'activation, evoluant d'une reaction inflammatoire initiee par le vih-1 et les ic en une lesion ou les agf et l'infection par hhv-8 sont les facteurs dominants, et qui se transformerait en veritable sarcome dans les stades les plus avances. Des marqueurs moleculaires de l'activation des ec par les ic et agf deviennent necessaires pour elucider ce processus. La caracterisation in vitro des phenotypes d'activation a montre que les agf activent la proliferation des ec alors que les ic augmentent l'adhesion monocytaires et induisent une morphologie fusiforme, ces deux phenotypes etant mutuellement exclusifs. Nous avons identifie le gene codant pour gbp-1 comme etant un marqueur de l'activation des ec par les ic et nous avons montre que gbp-1 est le mediateur necessaire et suffisant de l'inhibition de la proliferation des ec induite par les ic. Gbp-1 peut etre donc utilise pour analyser l'activation sequentielle des ec au cours de processus pathologiques comme le sk, et represente une cible potentielle pour la therapie des maladies angioproliferatives.


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  • Détails : 200 P.
  • Annexes : 371 REF.

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