Contribution a l'etude du role de la signalisation par ras dans la proliferation de cellules corticosurrenaliennes steroidogeniques transformees. Etude de la geranylgeranylation de ki-ras a l'aide d'inhibiteurs pharmacologiques

par JEAN-LUC MAZET

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de BERNARD MAURE.

Soutenue en 1999

à Dijon .

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  • Résumé

    Le role des proteines ras dans la transduction des signaux mitogeniques a ete etudie sur un modele de cellules corticosurrenaliennes de rat nouveau-ne transfectees par l'oncogene humain mute ha-ras e j. La transfection des cellules corticosurrenaliennes primaires a permis de lever l'inhibition de mitose de ces cellules differenciees. Les cellules proliferatives ainsi obtenues (cellules rtac gm21) sont tumorigeniques et peuvent proliferer en absence de facteur mitogenique exogene. Ce travail a montre trois caracteristiques des cellules rtac : 1) elles surproduisent la proteine p21 ki-ras. Cette surproduction est probablement un evenement secondaire, declenche par l'oncogene ha-ras e j, ayant conduit a l'amplification ou la surexpression du gene ki-ras. 2) elles excretent un ou plusieurs facteur(s) de croissance qui n'est (ne sont) ni un ligand du recepteur a l'egf, ni le fgf basique. 3) elles modifient la proteine ki-ras par farnesylation, mais aussi par geranylgeranylation. Cette modification post-traductionnelle a ete mis en evidence de facon directe, en montrant la fixation du groupe geranylgeranyle sur la proteine ki-ras dans les cellules rtac. Une approche pharmacologique a montre que le blocage de la signalisation cellulaire passant par ki-ras (desactivation des map kinases erk1/2) necessite d'inhiber simultanement la geranylgeranylation et la farnesylation de p21 ki-ras. Ce blocage est obtenu preferentiellement par l'association d'un inhibiteur peptidomimetique de geranylgeranyltransferase-i (ggti-298) avec un inhibiteur de farnesyltransferase competitif du farnesyl-pyrophosphate (molecules de la serie des benzoperhydroisoindoles). Les cellules rtac gm21 ont garde un niveau de differenciation eleve : elles possedent des proprietes steroidogeniques caracteristiques du tissu d'origine (biosynthese de corticosterone). Cependant, les cellules rtac gm21 n'ont pas conserve les mecanismes de regulation de cette steroidogenese par les effecteurs physiologiques exogenes.


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  • Détails : 117 p.
  • Annexes : 113 ref.

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