Syntheses d'inhibiteurs specifiques de la topoisomerase i. Etude de leurs proprietes anticancereuses, antibiotiques et antivirales

par FABRICE ANIZON

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de MICHELLE PRUDHOMME.

Soutenue en 1999

à Clermont Ferrand 2 .

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  • Résumé

    L'adn-topoisomerase i catalyse les rearrangements topologiques de l'adn essentiels pour la transcription et la replication. Cette enzyme est une cible privilegiee pour des composes antitumoraux. A cote des derives de la camptothecine, les indolocarbazoles comme l'ed-110, le nb-506 ou la rebeccamycine (un metabolite secondaire issu de la bacterie saccharothrix aerocolonigenes) possedent des proprietes antitumorales, probablement via l'inhibition de la topoisomerase i. Ces composes a structure indolocarbazole different des inhibiteurs de la proteine kinase c (pkc), comme la staurosporine, par une partie osidique reliee a un seul des azotes indoliques. Une etude approfondie des relations structure-activite d'analogues de la rebeccamycine a ete entreprise pour etudier les differents facteurs structuraux impliques dans l'inhibition selective de la topoisomerase i. Differentes modifications structurales ont ete effectuees sur les squelette de base, par hemisynthese a partir de la rebeccamycine ou par synthese totale : substitutions de l'azote de l'imide, modifications fonctionnelles de l'heterocycle superieur, substitutions ou dechloration de l'indolocarbazole, modifications de la partie glucosidique, soit par introduction de nouveaux residus osidiques, soit par des modifications fonctionnelles du groupement 4-o-methyl-d-glucopyranosyle de la rebeccamycine. Enfin, une serie de composes originaux apparentes a la staurosporine a ete developpee a partir de la rebeccamycine. Les composes prepares ont fait l'objet de nombreux tests biologiques : l'inhibition de l'activite kinase et de l'activite de relaxation de la topoisomerase i, l'inhibition de la topoisomerase ii et de la pkc, les interactions avec l'adn, les activites antiproliferatives in vitro sur differentes lignees cellulaires cancereuses de souris, les effets sur le cycle cellulaire de cellules l1210, l'activite antibiotique et l'inhibition des enzymes bacteriennes murc et murd.


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Informations

  • Détails : 324 p.
  • Annexes : 195 ref.

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  • Bibliothèque : Bibliothèque Clermont Université (Aubière). Section Sciences et Techniques.
  • Disponible pour le PEB
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