Role des glutathion s-transferases dans la susceptibilite aux cancers du sein

par CHRISTINE MAUGARD

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Yves-Jean Bignon.

Soutenue en 1999

à Clermont Ferrand 2 .

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  • Résumé

    Nous nous sommes interesses au role des genes codant pour les glutathion s-transferases (gsts) dans la susceptibilite a developper un cancer du sein. Dans une premiere etude retrospective comparant 361 femmes atteintes de cancers du sein et 437 femmes indemnes de pathologie neoplasique, nous avons mis en evidence chez les femmes de 50 ans et plus porteuses d'un genotype gstm1 nul, une augmentation significative du risque de cancers du sein (p = 0,009) et un role protecteur de l'allele gstm1*a (p = 0,03). Nos resultats suggereraient que le polymorphisme a ce locus n'interviendrait pas comme modificateur du risque dans les formes familiales et que le risque lie a gstm1 necessiterait une exposition prolongee a des facteurs mutagenes ou une succession d'expositions repetees avant de se manifester. Le role d'un polymorphisme recemment identifie du gene gstp1 a ete etudie dans une seconde etude cas controle : 195 des 220 femmes atteintes de cancers recrutees dans l'etude et 147 des 196 temoins ont repondu a une enquete epidemiologique associee au prelevement biologique. Les principaux facteurs de risque de cancer du sein dans cette population ont ete identifies par une analyse multivariee : certains genotypes gstp1 (genotypes gstp1-non c), la consommation d'alcool meme faible, une structure familiale evoquant une predisposition hereditaire au cancer ou une agregation familiale de cancers. L'absence d'alleles gstp1*c (genotype gstp1* non-c) est responsable chez les femmes d'une augmentation du risque de cancer du sein de 2,16 fois (p = 0,0065). Chez ces femmes, le risque de developper un cancer du sein est augmente par 8,33 (p = 0,10) dans le sous-groupe des femmes dont la structure familiale est evocatrice d'une predisposition hereditaire au cancer, par 5,49 (p = 0,19) dans le sous-groupe des femmes porteuses d'un genotype gstm1*a et par 3,24 dans le sous-groupe des moins de 50 ans (p = 0,0028). Le variant allelique gstp1*c serait donc capable d'intervenir comme modificat eur du risque de cancer du sein. Pour identifier de potentiels genes modificateurs du risque de cancers du sein lie au gene brca1, nous avons mis en place un modele in vitro sur cinq lignees lymphoblastoides etablies a partir des lymphocytes peripheriques de 5 femmes apparentees : deux femmes atteintes de cancers du sein, deux femmes menopausees indemnes de cancers, toutes porteuses d'une meme mutation du gene brca1 et une femme indemne de pathologie neoplasique, non porteuse de la mutation familiale. Le butyrate de sodium est capable d'induire l'expression du gene brca1 dans les lignees provenant des femmes indemnes de cancers et porteuses de la mutation apres 24 heures en culture. Le niveau du transcrit s'effondre a 48 heures. Cet effet s'accompagne d'une augmentation de la fraction des cellules en g#0#/#1 et d'une acceleration du temps de transit en g#2m a 24 heures. Dans les lignees issues des femmes atteintes, aucune variation du niveau du transcrit de brca1 n'est observee. Nous n'avons pu mettre en evidence de relation entre genotypes brca1, gstm1 et gstp1 et l'effet du butyrate de sodium sur l'expression du gene brca1. Le butyrate de sodium serait donc capable d'induire une expression transitoire de brca1 dans des lignees provenant des femmes indemnes porteuses d'une mutation. Chez les femmes atteintes, l'absence de relation entre induction transcriptionnelle et mitose observee en revanche chez les femmes indemnes de cancers porteuses de la mutation, viendrait conforter l'hypothese de l'existence d'un autre gene dont le dysfonctionnement jouerait le role de modificateur du risque de cancer du sein. Les resultats de nos differentes etudes ouvrent des perspectives interessantes en terme de prevention des cancers, dans la mesure ou, il devient possible de mieux definir les populations a risque eleve et d'envisager de pouvoir intervenir dans un futur plus ou moins proche par des strategies de prevention adaptees.


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Informations

  • Détails : 280 P.
  • Annexes : 409 REF.

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  • Bibliothèque : Bibliothèque Clermont Université (Aubière). Section Sciences et Techniques.
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