Synthese rapide du rp 62203, antagoniste des recepteurs serotoninergiques 5-ht 2 a - radiomarquage au fluor-18. Synthese d'analogues de la cytisine, agoniste nicotinique. Radiosynthese de la 9-(4- 1 8f-fluorophenyl)cytisine

par EDDIE MARRIERE

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Marie-Claire Lasne.

Soutenue en 1999

à Caen .

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  • Résumé

    Dans le but d'etudier les recepteurs serotoninergiques de sous-type 2a (5-ht 2 a) par tomographie d'emission de positions, une nouvelle voie de synthese rapide du 1 8frp 62203 a ete developpee. L'etape cle est le couplage pallado-catalyse entre une piperazine appropriee et le fluorobromobenzene. Adaptee a la chimie du fluor-18 ( +, t 1 / 2 = 110 min), cette reaction a permis la synthese (automatisee) avec une haute radioactivite specifique du 1 8frp 62203 en trois etapes a partir de l'ion 1 8f (rendement radiochimique corrige : 10-12%, temps total : 150 min). Quelques etudes biologiques (autoradiographies ex vivo, metabolisation chez le rat) ont montre une fixation specifique et heterogene du radioligand, en accord avec la distribution connue des 5-ht 2 a. De plus, la metabolisation du 1 8frp 62203 est faible, au niveau du cerveau et du sang. La recherche de ligands d'affinite et selectivite elevees pour les recepteurs nicotiniques ont conduit a la synthese d'analogues substitues sur le noyau pyridone de la (-)-cytisine, puissant agoniste de ces recepteurs. Ainsi, les n-nitroso-9-methyl, allyl, vinyl, 4-fluorophenylcytisines ont ete preparees avec des rendements superieurs a 55% en moins de 2 h par couplage de stille. L'affinite et la selectivite elevees de la 9-fluorophenylcytisine pour les recepteurs 4 2, ont conduit a etudier son radiomarquage au fluor-18 a l'aide du 1-bromo-4- 1 8f-fluorobenzene comme precurseur de marquage (4 etapes, 150 min, 12% (corrige de la decroissance) a partir de l'ion 1 8f ).


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Informations

  • Détails : 221 p.
  • Annexes : 250 ref.

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