Etude d'un phenomene apoptotique induit par la 1,25-dihydroxyvitamine d3 dans le gliome c6 du rat

par CECILE CANOVA

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Philippe Brachet.

Soutenue en 1999

à Angers .

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  • Résumé

    La 1,25-dihydroxyvitamine d3 (1,25-d3) est le metabolite actif de la vitamine d. Ses effets differenciants et/ou antiproliferatifs sont utilises dans le traitement des cancers du sein et de la prostate. Son action genomique passe par sa liaison a un recepteur nucleaire, le vdr (vitamin d receptor) qui exerce des effets transcriptionnels sur de nombreux genes. Les tumeurs gliales ont un pronostic encore tres defavorable. Certaines expriment le vdr et la 1,25-d3 peut exercer un effet toxique sur des cellules issues de gliomes de rat ou d'homme. Ce travail porte sur la caracterisation de la mort induite par cette hormone dans une lignee appelee c6. 9, derivee du gliome c6 de rat. Un traitement de 24 h par 10 7 m de 1,25-d3 induit apres 6 jours, la mort des cellules c6. 9. Ce phenomene est une apoptose car il necessite une neosynthese proteique, et s'accompagne d'une fragmentation internucleosomale et de l'activation de plusieurs genes connus pour etre impliques dans des phenomenes apoptotiques. Nos resultats montrent que l'environnement des cellules traitees est important, car nous avons pu demontrer qu'une variation du taux d'ampc dans les cellules c6. 9 pouvait inhiber le processus letal induit par la 1,25-d3. Par ailleurs, nous avons pu demontrer que le niveau de methylation de l'adn des cellules traitees modifie egalement la susceptibilite des cellules c6. 9 a la 1,25-d3, car une demethylation inhibie le phenomene letal. L'elaboration de banques soustractives suppressives a 8 h et 3 jours apres le debut du traitement par la 1,25-d3 a permis de caracteriser des genes dont l'expression est accrue au cours du processus d'apoptose. Certains de ces adnc, encore l'etude, ne correspondent a aucune sequence connue. Trois genes specifient des proteines impliquees dans le systeme endosomal-lysosomal ou l'adhesion cellulaire. Ces donnees suggerent que des modifications de fonctions cellulaires majeures sont impliquees dans l'accomplissement du processus d'apoptose.


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Informations

  • Détails : 130 p.
  • Annexes : 400 ref.

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