Neuropeptides et adénocarcinomes coliques : caractérisation de l'expression des récepteurs de la somatostatine

par Vincent Vuaroqueaux

Thèse de doctorat en Médecine. Communication intercellulaires en endocrinologie

Sous la direction de Anne Dutour-Meyer.

Soutenue en 1999

à Aix-Marseille 2 .


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  • Résumé

    Le cancer colorectal est l'un des cancers les plus fréquents en Europe. Le faible taux de survie (35% à 5 ans) et l'efficacité limitée des traitements actuels pour les tumeurs en stade avancé justifient la recherche de nouvelles approches diagnostiques et thérapeutiques. L'une de ces approches fait appel à la mise en évidence d'une véritable composante endocrine de ces tumeurs. La caractérisation des différents acteurs hormonaux présents dans les tumeurs. Nous a donc paru une étape importante. Dans une première partie, nous avons caractérisé l'expression des récepteurs de la somatostatine hsst1-5. La somatostatine est une neurohormone de distribution ubiquitaire qui possède un potentiel antitumoral par inhibition de la sécrétion hormonale, inhibition des voies de transduction de facteurs mitogènes, induction de l'apoptose. L'étude de l'expression de ces récepteurs hsst1-5 s'est tout d'abord placée sur un plan qualitatif par RT-PCR; nous avons ensuite étudié leur localisation par hybridation in situ dans le tissu colique normal et tumoral ; enfin, nous avons quantifié l'expression de ces récepteurs par RT-PCR quantitative à l'aide du système TaqmanTM. Nous avons montré que les cinq sous-types de récepteurs de la somatostatine pouvaient être exprimés dans le tissu colique normal et pathologique. Nous avons montré que hsst5 est surexprimé dans les cellules tumorales, et plus particulièrement dans certaines tumeurs en stade avancé; à l'inverse, le sous-type hsst1 possède une localisation préférentielle dans la lamina propria et le stroma tumoral ; les sous-types hsst2 et hsst3 sont faiblement exprimés dans l'ensemble des types cellulaires de la muqueuse et des tumeurs ; et hsst4 est faiblement exprimé avec le même profil de distribution que hsst1. Une étude portant sur 11 lignées cellulaires nous a permis de confirmer ce profil d'expression observé dans les tumeurs. Ainsi, dans la lignée tumorale colique HT29-D4 nous avons retrouvé de forts taux d'ARNm de hsst5, et nous avons confirmé l'existence de ce récepteur par des tests de déplacement à l’aide d'analogues plus ou moins sélectifs de ce sous-type. Dans l'optique d'une thérapeutique fondée sur l'utilisation des analogues de la somatostatine, nous montrons que la RT-PCR quantitative par le système Taqman™ permet de réaliser l'étape cruciale de caractérisation du statut en récepteur de ces tumeurs. Dans une deuxième partie, de nombreux travaux ayant montré la capacité de la gastrine, et plus particulièrement de la gastrine non amidée à stimuler la croissance colique, nous nous sommes intéressés à l'expression de la gastrine et de ses récepteurs, CCKB (isoformes courte et longue) et CCK-C (présentant une affinité préférentielle pour la gastrine non amidée). Par RT-PCR, nous avons retrouvé les transcripts de la gastrine dans 86% des tumeurs. Pour ces tumeurs exprimant la gastrine, 100% d'entre elles expriment le récepteur CCK-C, alors que l'isoforme longue du récepteur CCK-B (isoforme fonctionnelle) n'a été détectée que dans 16,5% de ces tumeurs. La troisième partie de ce travail a eu pour but de caractériser l'expression la peptidylglycine α-amidating monooxygénase (PAM) qui est l'enzyme de maturation de très nombreuses hormones (gastrine, GRP, cholecystokinine. . . ) suspectées d'intervenir dans la progression tumorale colique. Par hybridation in situ et Nothern Blot, nous avons montré que les ARNm de la PAM sont surexprimés dans l'ensemble des tissus tumoraux étudiés ainsi que dans le tissu pré-néoplasique aux abords de la tumeur, alors qu'ils ne sont pas ou peu exprimés dans les cellules épithéliales normales. Nous montrons de plus dans cette étude que dans la muqueuse colique normale, les ARNm de la PAM sont exprimés préférentiellement dans les couches musculaires, la submuqueuse et dans les cellules endocrines de la couche muqueuse. Nos résultats confirment que les adénocarcinomes coliques co-expriment de nombreuses hormones et leurs récepteurs, renforçant ainsi l'idée que la carcinogenèse colique est modulée par des interactions hormonales très complexes. De par la sur-expression du récepteur de la somatostatine hsst5, l'expression des récepteurs de la gastrine, ou la sur-expression de la PAM, nos résultats suggèrent que l'utilisation d'analogues de la somatostatine de haute affinité pour hsst5, l'utilisation d'antagonistes de la gastrine, ou l'utilisation d'inhibiteurs de la PAM pourraient être trois approches thérapeutiques potentiellement intéressantes dans le traitement des cancers colorectaux.

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