Validation d'un nouveau modèle d'étude in vivo des effets de l'hypoxie-ischémie cérébrale focale néonatale sur les états de vigilance et la fonction cardiovasculaire du rat Wistar adulte

par Daniel Antier

Thèse de doctorat en Pharmacie

Sous la direction de Frédéric Sannajust.

Soutenue en 1998

à Tours .


  • Résumé

    L'hypoxie peut, depuis l'âge foetale jusqu'à la sénescence, compromettre les fonctions cérébrales essentielles du SNC. Elle survient fréquemment de manière combinée avec l'ischémie d'où la notion d'hypoxie-ischémie (HI) cérébrale. Sa survenue au cours du développement cérébral peut provoquer l'apparition de séquelles neurologiques graves et irréversibles. La compréhension des mécanismes physiopathologiques résultant d'une HI cérébrale est d'importance capitale dans la recherche de nouveaux traitements neuroprotecteurs. Dés lors, les objectifs de notre étude ont été de déterminer i) l'influence de l'HI cérébrale focale néonatale sur les paramètres cardiovasculaires et neurocomportementaux du rat Wistar adulte grâce à une méthode de mesure et d'enregistrement télémétrique, en continu, des pressions artérielles (PA), fréquence cardiaque (FC), température corporelle (TC), activité motrice spontanée (AMS) et de l'EEG ; ii) élaborer ainsi un modèle expérimental complexe in vivo permettant de déterminer les effets neuroprotecteurs et la tolérance à long terme de nouvelles molécules administrées chez le rat nouveau-né en état de souffrance cérébrale ; iii) évaluer les propriétés neuroprotectrices in vitro et in vivo d'un antagoniste des récepteurs α2-adrénergique et ligand des récepteurs aux imidazolines, l'idazoxan et ; iv) définir les conditions optimales d'exploitation du modèle in vivo par télémétrie. Les données recueillies montrent que l'HI cérébrale focale néonatale induit, à l'age adulte : une hypertension modérée et stable ; des perturbations quantitatives significatives du cycle veille-sommeil avec suppression du sommeil paradoxal et qualitatives avec une altération des spectres de puissance de chaque état de vigilance et ; une nettre réduction de l'AMS. Toutefois, l'HI n'a pas entrainé, dans nos conditions expérimentales, d'altération significative des FC et TC. Ces résultats supportent l'hypothèse de l'existence de structures cérébrales distinctes capables de moduler les rythmes biologique des animaux. Enfin, l'évaluation par examen par IRM des effets de l'idazoxan chez le rat Wistar nouveau-né soumis à une HI cérébrale a montré les effets délètères de la molécule, ne justifiant pas une étude des propriétés de cet agent sur le modèle télémétrique. Ainsi le domaine d'application privilégié de ce modèle concerne les agents exerçants une neuroprotection partielle pour lesquels la correction éventuelle ou fragmentaire des perturbations induites par l'HI pourraient constituer une approche mécanistique des effets bénéfiques de la molécule.

  • Titre traduit

    Validation of a new in vivo experimental model to study the effects of neonatal focal cerebral hypoxia-ischemia on sleep-waking pattern and cardiovascular function in adult wistar rats


  • Résumé

    In human, fetal chronic hypoxia and neonatal ischemia revealed to be major causes of permanent perinatal brain injury, leading to severe neurodevelopmental impairments. No experimental animal model can reflect the variety and complexity of human brain pathologies but, the pathophysiological understanding of the underlying mechanisms of cerebral HI is of major importance to elaborate new neuroprotective treatments. The aims of our strudy were : i) to determine the effects of neonatal cerebral HI on cardiovascular and neurobehavioral parameters in Wistar adult rat chronically implanted with a radio-telemetry system, in order to continuously measure the circadian variation of arterial pressure (AP), heart rate (HR), core temperature (CT), locomotor activity (LA) and EEG parameters ; ii) to elaborate an in vivo experimental model to examine the effects and long term tolerance of new neuroprotective treatments in newborn rats exposed to focal cerebral HI ; iii) to quantify the effects of idazoxan, an α2-adrenoreceptor antagonist and imidazoline preferring receptors ligand and ; iv) to determine the best experimental conditions for using this telemetric in vivo model. We showed that neonatal focal cerebral HI provoked, in adult rats : a moderate and stable hypertension ; sleep-waking pattern alterations with suppression of paradoxical sleep and modifications of the power spectral density of each vigilance state and ; a marked decrease in LA. However, HI did not significantly alter HR and CT. Our results support the hypothesis that the rat circadian system includes multiple cicadian oscillators. Finally, MRI examination showed the deleterious effects of idazoxan (3 and 8 mg/kg ip) in newborn rats submitted to a cerebral HI and then stopped the in vivo determination of the effects of this drug with our telemetric model. Therefore, the application field of this model will concern compounds inducing partial neuroprotective effects. In this case, the potential and partial recovery of biological functions altered by HI could represent a mechanistic approach of the beneficial effects of new pharmacological agents.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (217 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 179-217

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  • Bibliothèque : Université François Rabelais. Service commun de la documentation. Section Sciences-Pharmacie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPH-1998-TOUR-3809
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