Les lymphocytes t cd4#+ dans le controle de l'infection par le cytomegalovirus humain : role de l'ifn-, du tnf-, et des seconds messagers lipidiques

par JUSTINE ALLAN YORKE

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Jean-Luc Davignon.

Soutenue en 1998

à Toulouse 3 .

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  • Résumé

    L'infection par le cytomegalovirus humain (hcmv) est la premiere cause de maladies congenitales infectieuses. Elle peut etre fatale chez des individus immunodeprimes, car l'infection aigue ou latente est controlee par le systeme immunitaire. Ce travail concerne l'etude du role des cytokines lors de l'infection par le hcmv de divers types cellulaires. Dans des macrophages issus d'une reaction allogenique, l'ifn- est necessaire pour la reactivation du virus. Dans des astrocytes (u373 mg) et des fibroblastes (mrc5 et fsf), le tnf- et l'ifn- agissent en synergie pour reproduire l'effet antiviral d'un surnageant de clone t cd4#+ dirige contre la proteine majeure tres precoce du hcmv (ie1). Nous avons analyse les mecanismes anti-hcmv du tnf-. Dans notre modele d'astrocytome (u373 mg) le tnf- n'est pas cytotoxique, et meme a tres fortes doses (1000u/ml), n'induit pas de production d'oxyde d'azote, ni celle du second messager lipidique de type ceramide. Cependant, nous montrons que les lipides peuvent moduler l'infection virale. Les ceramides a courte chaine (c6-cer) augmentent la replication du hcmv, alors que les ceramides a longue chaine l'inhibent. Cet effet inhibiteur n'appartient pas a la signalisation induite par le tnf-. Seul le tnf- active la kinase de c-jun (jnk1). Des transfections d'une kinase mutante, dominant negatif en amont de jnk (mkk4-dn) excluent le role de mkk4 dans l'effet antiviral du tnf-. Cette partie du travail demontre que l'effet antiviral du tnf- n'implique ni les ceramides ni la kinase mkk4. Un modele de macrophage humain, permissif a l'infection par le hcmv et capable de presenter des antigenes viraux aux clones t cd4#+ anti-ie1 a ete developpe. Nos experiences ont mis en evidence une activation et une cytotoxicite des clones contre ces macrophages infectes. Ce modele permettra d'approfondir nos etudes fonctionnelles sur le role des t cd4#+ anti-ie1 dans le controle de l'infection par le hcmv.


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Informations

  • Détails : 163 P.
  • Annexes : 158 REF.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 1998TOU30243
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