Interactions des benzimidazoles avec les enzymes de biotransformation hepatique : approche metabolique et pharmacocinetique

par XAVIER REY GROBELLET

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Pierre Galtier.

Soutenue en 1998

à Toulouse 3 .

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  • Résumé

    Incubes en presence de primocultures d'hepatocytes de lapin new zealand, le thiabendazole (tbz), le carbendazole et le cambendazole sont de puissants inducteurs des cyp1a1 (arguments enzymatiques activite erod et moleculaires western et northern blots). Cette capacite inductrice est dose dependante, semble denuee de cytotoxicite jusqu'a la concentration 200 m et a une origine transcriptionnelle (mise en evidence par l'utilisation de cycloheximide et actinomycine). Dans le cas du tbz cette propriete implique l'intervention du recepteur ah cytosolique, sans toutefois deplacer la liaison entre ce recepteur et le #3htcdd, suggerant ainsi une voie de transduction du signal differente de celle decrite pour les pah. Dans les memes conditions en revanche, le 5-hydroxytbz, le 5-hydroxycarbendazole et le benzimidazole n'induisent pas les cytochromes p4501a1. In vivo apres administrations reiterees, l'impact de cette molecule sur les enzymes de biotransformation hepatiques est faible et difficile a interpreter, et les profils d'inductions observes sont dependants de la nature physico-chimique de l'excipient. De plus, les phenomenes d'inductions hepatiques ne sont pas detectables au niveau renal, et n'affectent pas les enzymes de phase ii. Les profils plasmatiques du tbz et de son metabolite 5-hydroxyle ont ete determines apres administration unique a des lapins (dose unique orale : 50 mg. Kg##1, excipient acqueux ou huileux). Les profils plasmatiques sont complexes et ont ete resolus par un modele pharmacocinetique (trois sites d'absorption conjugues avec deux cycles enterohepatiques). Cependant, les differences pharmacocinetiques obtenues ne permettent pas d'expliquer les differences dans les profils d'induction. Le role principal des cyp1a1 dans la 5-hydroxylation du tbz (voie principale de degradation de ce compose) a ete mise en evidence (par des arguments enzymatiques, moleculaires ainsi que par l'etablissement de correlations et l'utilisation d'inhibiteurs specifiques) sur des microsomes hepatiques de lapins prealablement traites par de la -naphtoflavone, de l'isosafrole, du phenobarbital, de la rifampicine et du clofibrate. Ces resultats suggerent que le tbz est un puissant inducteur de son propre metabolisme in vivo et in vitro.


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Informations

  • Détails : 4 VOL., 297 P.
  • Annexes : 411 REF.

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 1998TOU30106
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