Etude des fonctions activatrices af 1 et af 2 de rxr chez la souris

par BENEDICTE MASCREZ

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Pierre Chambon.

Soutenue en 1998

à Strasbourg 1 .

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  • Résumé

    L'acide retinoique (metabolite actif de la vitamine a) joue un role important au cours du developpement et dans la croissance et la differenciation cellulaire. Deux familles de recepteurs des retinoides ont ete caracterisees : les recepteurs de l'acide retinoique, comprenant trois genes (rar, , ) et les recepteurs du retinoide x, comprenant egalement trois genes (rxr, , ). Les rars et les rxrs comprennent, en n-terminale, une fonction activatrice autonome (af-1) et, en c-terminale, une fonction activatrice induite par le ligand (af-2). Au cours du developpement, rxr est le mediateur principal de la fonction des rxrs. Afin de mieux comprendre les fonctions de rxr, nous avons entrepris, chez la souris, l'inactivation specifique de la fonction af-1, d'une part, et de la fonction af-2, d'autre part, de ce recepteur. Les souris chez lesquelles la fonction af-1 de rxr est mutee sont vivantes et fertiles. Ceci montre que l'af-1 de rxr n'a pas de role essentiel dans les multiples fonctions exercees par le recepteur au cours du developpement. En opposition, les homozygotes pour la mutation af-2 (xaf2#0) meurent a la naissance et presentent, avec une frequence faible, la majorite des malformations rencontrees chez les mutants nuls pour rxr. De plus, l'analyse des mutants composes xaf2#0/rxr#-#/#-/rxr#-#/#-a montre pour la premiere fois, que des mutations dans les rxrs seulement reproduisent la majorite des phenotypes observes dans le syndrome de carence foetale en vitamine a et chez les mutants doubles nuls rars. Finalement, les doubles mutants xaaf2#0/rar(, ou ) presentent avec la meme penetrance et/ou severite l'essentiel des phenotypes observes chez les doubles mutants nuls rxr/rar (, ou ) correspondants. L'ensemble de ces resultats nous a permis de montrer le role important in vivo de la fonction af-2 de rxr dans les differents evenements controles par les heterodimeres rar/rxr au cours du developpement. Ces donnees nous suggerent egalement un role crucial du ligand de rxr dans ces differentes fonctions.


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  • Détails : 257 P.
  • Annexes : 408 REF.

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