Synthese de derives du 7-hydroxycholesterol et etude de leurs effets in vitro et in vivo sur des cellules gliales transformees ou tumorales : mecanisme d'action et applications therapeutiques

par CLOVIS RAKOTOARIVELO

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de MARCEL MERSEL.

Soutenue en 1998

à Strasbourg 1 .

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  • Résumé

    Des travaux anterieurs demontrent l'effet letal du 7-hydroxycholesterol (7-oh-ch) envers des lignees astrocytaires spontanement transformees (cellules transformees) obtenues a partir de cultures primaires d'astrocytes de rat. La cytotoxicite, qui se traduit par la retraction, la perte d'adherence et la mort cellulaire, est correlee au taux d'esterification du 7-oh-ch en c-3-oh par les acides gras. La synthese du 7-hydroxycholesteryl-3(ester)-oleate (forme ester) et l'injection de cette molecule, sous forme liposomique, dans des glioblastomes de type c#6 induits dans le cortex de rat (glioblastome) freine remarquablement le developpement tumoral ; ceci n'est pas le cas pour le 7-oh-ch. Dans ce travail, nous avons d'abord verifier l'effet de la forme ester et du 7-hydroxycholesteryl-3-o(ether)-oleyl (forme ether). Le traitement des cellules transformees par ces oxysterols ralentit seulement leur division cellulaire ; la synthese proteique suit son cours ; l'expression de ras/raf est diminuee apres 24 heures de traitement. L'effet de la forme ether est plus prononce que celui de la forme ester. Dans un deuxieme temps, nous avons synthetise le 7-pyruvyl-cholesteryl-3(ester)-oleate (forme pyruvyl-ester). Le traitement des cellules par cette molecule est fortement letal, le processus est identique a celui decrit pour le 7-oh-ch. Une analyse lipidique montre la presence de la forme ester et du 7-oh-ch. L'ensemble de ces donnees suggerent des mecanismes d'actions differents entre les formes ester et ether, d'une part, et le 7-oh-ch et la forme pyruvyl-ester, d'autre part. Dans le premier cas, les molecules, localisees dans la membrane plasmique, diminueraient le taux de la synthese du cholesterol, ralentissant, ainsi, la cytokinese en diminuant par feed back l'expression de ras/raf. Par contre, dans le deuxieme cas, les oxysterols agiraient dans le reticulum endoplasmique au niveau de la reaction isopentenyl-ppfarnesyl-pp, entrainant une diminution de farnesyl-ras et une perturbation du systeme dolichyl-pp-oligosacchariden-glycoproteines de surface. Au cours de nos travaux in vitro, nous avons aussi utilise du i125du. Nos observations nous ont amene a imaginer un traitement original in vivo : l'utilisation d'oxysterols radio-iodes sous forme liposomique. Finalement, nous avons aussi teste l'effet de la forme ether sur le glioblastome puisque, in vitro, cette molecule est aussi efficace que la forme ester. Cependant, la forme ether possede un effet plus important sur les tumeurs vascularisees. Cette observation ouvre la voie a un nouveau traitement in vivo, une tumeur vascularisee serait d'abord traitee par la forme ether et, une fois reduite, par la forme ester. Nos resultats debouchent sur des nouvelles perspectives concernant les mecanismes d'action des oxysterols et permettent de confirmer leur potentiel therapeutique sur le glioblastome.


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Informations

  • Détails : 219 P.
  • Annexes : 185 REF.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Blaise Pascal.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.1998;3126
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