Polyethylenimines et leurs derivees glycosylees ou peguylees comme vecteurs de transfert de genes : caracterisations biophysiques et activites biologiques

par THIERRY BETTINGER

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de JEAN PAUL BEHR.

Soutenue en 1998

à Strasbourg 1 .

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  • Résumé

    Dans le cadre des recherches realisees au laboratoire de chimie genetique, nous avons developpe des systemes de transfert de genes non viraux, bases sur la polyethylenimine (pei), polymere cationique complexant les acides nucleiques. Nous avons montre que les complexes pei/adn s'agregent pour des rapports stchiometriques pei/adn. Les complexes formes avec un exces de pei par rapport a l'adn sont petits (100 nm) cationiques et efficaces pour transferer des genes dans des cellules animales. Dans ces conditions nous avons montre qu'ils peuvent interagir avec l'albumine serique, ce qui rend leur utilisation en vue d'une injection intraveineuse inappropriee. En effet, il est primordial d'obtenir des particules transfectantes de petite taille capables de diffuser dans les fluides biologiques et de prevenir les interactions non specifiques conduisant a leur elimination. Afin d'ameliorer la solubilite et la biocompatibilite des complexes pei/adn, nous avons prepare des derives glycosyles et peguyles de la pei. Nous avons montre qu'il existe une relation entre la longueur de la structure glycosylee greffee, le taux de greffage et le rapport pei/adn d'une part ; la charge la morphologie et l'efficacite de transfection d'autre part. De plus, par le greffage d'un residu tetragalactose, il est possible de transferer specifiquement des genes dans des cellules exprimant les lectines specifiques de cet ose. Toutefois ces derives glysosyles ne sont pas stables en presence d'albumine. Ainsi des derives de la pei comportant des (polyethylene glycol) sont ete prepares. Ils forment avec les acides nucleiques de petits complexes neutres et stables en presence d'albumine. Le post-greffage des complexes pei/adn par des pegs de 3400da permet de concevoir un systeme non immunogene et efficace en transfection. Les resultats obtenus au cours de ce travail de these ouvrent des perspectives tres prometteuses quant a l'utilisation des complexes pei/adn post-greffes pour la therapie genique.


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Informations

  • Détails : 210 P.
  • Annexes : 185 REF.

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