Regulation de l'expression genique et etude fonctionnelle du gene codant pour le recepteur dopaminergique d2

par TAREK ABDEL SAMAD

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Emiliana Borrelli.

Soutenue en 1998

à Strasbourg 1 .

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  • Résumé

    Le recepteur dopaminergique d2 est exprime principalement dans le systeme nerveux central et l'hypophyse ; il est implique dans une serie de fonctions vitales allant du controle de la locomotion jusqu'a la regulation hormonale. L'alteration de l'expression de ce recepteur pourrait etre a l'origine de plusieurs pathologies neurologiques humaines. Cela nous a conduit a l'etude des mecanismes impliques dans la regulation de l'expression genique du recepteur d2. Cette etude nous a permis de demontrer in vitro et in vivo que l'acide retinoique stimule la transcription du gene du recepteur d2. De plus, l'analyse des mutants nuls pour les recepteurs aux retinoides montre une diminution significative chez certains mutants de l'expression du recepteur d2 mais aussi du recepteur d1 dans le striatum de ces souris. Ces souris presentent les symptomes caracteristiques d'une alteration des voies de signalisation dopaminergiques avec des troubles de la locomotion et une reduction des effets des psychostimulants tels que la cocaine. Dans la deuxieme partie de ce travail de these, nous avons etudie le role physiologique des recepteurs d2 dans le processus de la dependance aux drogues. Nous avons montre que l'administration de morphine ne developpe pas chez les souris d2r-/- un phenomene de recompense. En revanche, la dependance physique aux opioides n'est pas affectee chez ces souris. Dans la troisieme partie de ce travail, nous avons etudie l'implication des recepteurs d2 dans la mediation des effets comportementaux et moleculaires de la cocaine. Nous avons montre que l'absence du recepteur d2 altere les reponses locomotrices et cellulaires aux psychostimulants indiquant une implication de d2r dans la mediation de ces effets. Enfin, nous avons etudie l'importance physiologique du rapport d'expression des deux isoformes du recepteur d2 (d2l et d2s) dans les cellules lactotropes de l'hypophyse. Pour cela nous avons genere des souris transgeniques surexprimant d2l ou d2s specifiquement dans les lactotropes. Cette approche nous a permis d'attribuer a ces deux isoformes des fonctions distinctes dans la regulation de la synthese et de la secretion de l'hormone prolactine. De plus cette etude a permis d'etablir un lien potentiel entre la signalisation dopaminergique au niveau des lactotropes, et le processus de differenciation des autres types cellulaires du lobe anterieur de l'hypophyse.


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Informations

  • Détails : 153 P.
  • Annexes : 300 REF.

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