Conception, synthese et evaluation de supports lipidiques fonctionnalises pour la cristallisation bidimensionnelle et l'analyse structurale des recepteurs de l'acide retinoique

par PIERRE HELD

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Charles Mioskowski.

Soutenue en 1998

à Strasbourg 1 .

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  • Résumé

    La connaissance de la structure tridimensionnelle des recepteurs des retinoides constitue un objectif majeur de la biologie moderne, tant les phenomenes dans lesquels l'acide retinoique est implique sont nombreux et complexes. Ce manuscrit presente la synthese et l'utilisation de nouveaux outils concus pour la cristallisation bidimensionnelle des recepteurs de l'acide retinoique. Les ligands de ces recepteurs etant tous hydrophobes, deux approches ont ete developpees afin d'eviter l'insertion dans la monocouche d'un tel ligand greffe au support lipidique. La premiere approche tire profit de la non-idealite des melanges d'hydrocarbures et de perfluorocarbures en utilisant de nouveaux lipides partiellement fluores a proximite de leur tete polaire et capables de confiner le ligand hydrophobe a l'interface. La seconde approche utilise des lipides dits thermoambivalents, possedant une temperature de transition de phase comprise entre 4c et 20c et capables, a faible temperature, d'expulser mecaniquement le ligand de la monocouche. Ces lipides ont ete synthetises, testes en monocouche puis greffes sur diverses positions d'un ligand specifique des rxr. Leur capacite a repondre au probleme pose a ete evaluee par microscopie electronique. Ce travail presente ainsi le premier exemple d'immobilisation a l'interface air/eau d'une proteine soluble a ligand hydrophobe, a savoir un heterodimere rxr/rar lie a une sequence d'adn (dr#5). La specificite de l'interaction a pu etre demontree. Des essais de cristallisation bidimensionnelle ont egalement ete realises. Ils ont permis l'obtention d'arrangements compacts de proteines, sans que ces derniers n'evoluent vers la formation de reels cristaux 2d.


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Informations

  • Détails : 322 P.
  • Annexes : 190 REF.

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Blaise Pascal.
  • Disponible pour le PEB
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