Clonage et mecanisme catalytique de l'ecto-nad#+ glycohydrolase de rate bovine : mise en evidence des analogies avec un marqueur lymphocytaire humain, le cd38

par ANGELIQUE AUGUSTIN

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Francis Schuber.

Soutenue en 1998

à Strasbourg 1 .

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  • Résumé

    Les nad(p)#+ glycohydrolases de mammiferes (ec 3. 2. 2. 5 and 3. 2. 2. 6) (nadases) catalysent la rupture de la liaison nicotinamide-ribose du nad(p#+). Elles constituent une famille d'enzymes tres heterogene, dont le role physiologique demeure jusqu'a present indetermine. Cette situation a evolue recemment avec i) la decouverte de l'adp-ribose cyclique (adprc), un nouveau metabolite derive du nad#+ qui intervient dans la liberation du ca#2#+ induite par le ca#2#+, et avec ii) la mise en evidence de la multifonctionnalite d'un marqueur lymphocytaire humain, le cd38, qui est a la fois une nad#+glycohydrolase, une adp-ribosyl cyclase et une adprc hydrolase. La question s'est alors posee de savoir si les nad#+ glycohydrolases etaient elles aussi des enzymes multifonctionnelles. Pour repondre a cette question, nous avons montre que la nad#+glycohydrolase de rate bovine est egalement capable de cycliser les dinucleotides (nad#+ ou ngd#+), et ceci dans des proportions identiques au cd38. Nous avons demontre que le mecanisme moleculaire de formation de l'adprc passe par un intermediaire de type oxocarbenium, lequel peut reagir avec le n-1 de l'adenine ou le n-7 de la guanine pour donner l'a(g)dprc (reaction intramoleculaire) ou avec l'eau pour donner l'a(g)dpr (reaction intermoleculaire). Afin de determiner les liens de parente structuraux entre la nadase et le cd38, nous avons clone la nad#+glycohydrolase de rate bovine a partir de la proteine purifiee. La comparaison des sequences a revele une homologie de 60% avec le cd38, ainsi que de nombreuses caracteristiques communes (ancrage membranaire de type ii, site de glycosylation commun, site de clivage unique pour donner une forme soluble de la proteine). Cependant, la nadase possede une caracteristique specifique, puisqu'elle est tronquee au niveau c-terminal par rapport au cd38, mais ce defaut ne semble pas influencer son activite catalytique. Notre etude montre que la nadase est l'equivalent bovin du cd38, qui est, par consequent, une nadase classique.


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Informations

  • Détails : 170 P.
  • Annexes : 235 REF.

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