Etude in vitro des consequences cellulaires de l'inhibition de la poly(adp-ribose) polymerase associee a des agents antitumoraux et aux radiations ionisantes

par DENIS WELTIN

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Pierre Bischoff.

Soutenue en 1998

à Strasbourg 1 .

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  • Résumé

    La poly(adp-ribose)polymerase (parp, e. C. 2. 4. 2. 30), du fait de sa participation directe ou indirecte dans l'ensemble des processus cellulaires requerant la formation d'une coupure non masquee dans l'adn (reparation, replication, differenciation, apoptose) constitue une cible de choix pour la recherche pharmacologique car son inhibition est susceptible de potentialiser les effets d'une chimio ou d'une radio-therapie. Tirant les consequences des echecs anterieurs lies a l'emploi d'inhibiteurs insufisamment efficaces et peu specifiques, nous avons entrepris l'evaluation de nouvelles molecules, plus selectives et capables d'inhiber la parp a des concentrations bien plus faibles. Nos premiers resultats nous ont amene a selectionner un derive d'isoquinoline, la 6(5h)-phenanthridinone (phen) qui est 100 fois plus actif que les inhibiteurs traditionnels utilises jusque la. Sur des cellules tumorales en culture, cette molecule potentialise les effets antiproliferatifs de differentes classes d'agent antitumoraux d'utilisation clinique courante. Utilisee sur des lymphocytes spleniques murins, la phen potentialise egalement les effets des radiations ionisantes. Ces travaux sur des cellules lymphocytaires nous ont permis de mettre en evidence les proprietes immunossuppressives de la phen -diminution de la reponse mitogenique, inhibition de la differenciation des cellules cytotoxiques, ctl et lak- resultant de l'inhibition de la parp. Nous avons egalement montre que la phen etait capable de moduler divers aspects de la reponse aux radiations ionisantes tels que la proliferation, le cycle cellulaire ou encore le declenchement de l'apoptose. L'ensemble de nos resultats souligne amplement l'interet de l'inhibition de la parp dans un traitement adjuvant d'une chimio- ou d'une radio-therapie. Dans cette optique, la 6(5h)-phenanthridinone peut etre consideree comme le prototype d'une nouvelle classe de chimio- et de radio-sensibilisateur.


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Informations

  • Détails : 149 P.
  • Annexes : 358 REF.

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Blaise Pascal.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.1998;2988
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