Determination des mecanismes de la genotoxicite et du metabolisme de l'ochratoxine a, une mycotoxine cancerogene

par SOPHIE OBRECHT PFLUMIO

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Guy Dirheimer.

Soutenue en 1998

à Strasbourg 1 .

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  • Résumé

    L'ochratoxine a (ota) est une mycotoxine ubiquitaire ayant notamment des effets nephrotoxiques, immunosupresseurs, teratogenes, genotoxiques et cancerogenes. Nous avons etudie la formation de nucleotides hypermodifies de l'adn (ou adduits) sous l'influence de l'ota. Suite a son administration a des souris, l'ota provoque la formation d'adduits a l'adn surtout dans les reins et la vessie, le foie etant moins touche. Nous avons montre, in vivo et in vitro, que la formation de derives conjugues au glutathion et celle d'especes actives de l'oxygene jouent un role important dans la genotoxicite de l'ota. Le pretraitement des souris par l'indomethacine, un inhibiteur de la prostaglandine-h-synthetase (pghs), reduit la formation d'adduits dans les reins et la vessie. Cette enzyme, par son activite peroxydasique, est donc impliquee dans la genotoxicite de l'ota. Nous avons effectue des incubations d'adn, en presence de microsomes de reins de souris, d'ota et d'acide arachidonique (substrat de la pghs) ou de nadph (substrat des monooxygenases a cytochromes p450), qui ont conduit a la formation d'adduits a l'adn, in vitro, surtout en presence d'acide arachidonique. Par contre, l'utilisation de microsomes de foies de souris, pauvres en pghs, n'a pas conduit a la formation d'adduits. En remplacant l'adn par des poly- ou des mononucleotides, nous avons montre pour la premiere fois, que l'ota donnait des adduits sur les residus guanyliques de l'adn. En outre, l'utilisation de la peroxydase de raifort, dont l'activite peroxydasique est proche de celle de la pghs a aussi conduit a l'obtention d'adduits en presence d'ota. Ces resultats confirment le role important de la pghs dans la formation de metabolites genotoxiques de l'ota. D'ailleurs, l'utilisation des microsomes de reins a la place du s9 de foie dans le test d'ames, a mis en evidence le pouvoir mutagene de l'ota. Nos recherches permettent donc de mieux comprendre les mecanismes de la genotoxicite de l'ota.


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Informations

  • Détails : 299 P.
  • Annexes : 521 REF.

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Blaise Pascal.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.1998;2939
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