Induction des genes a reponse precoce par le neuroleptique haloperidol et par la stimulation de la voie no/gmp cyclique. Implication de la proteine kinase dependant du gmp cyclique

par Laurent Estève

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Jean Zwiller.

Soutenue en 1998

à Strasbourg 1 .

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  • Résumé

    Les signaux extracellulaires representes par des neurotransmetteurs, hormones ou facteur de croissances modulent le phenotype cellulaire. Les genes a reponse precoce sont les premiers genes transcrits suite a ces cascades d'evenements. Parmi les genes a reponse rapide codant pour des facteurs de transcription, les familles de genes fos, jun et egr sont les mieux caracterisees. Nous avons caracterise, d'une part, l'induction par l'haloperidol, un neuroleptique, de l'expression des genes precoces c-fos, jun b, egr-1 dans des cellules pc12 en culture. Cette induction est generee par une entree de calcium du milieu extracellulaire dans le cytoplasme a travers des canaux ca#2#+. L'augmentation de ca#2#-#i qui en resulte, provoque la transcription des genes fos, jun b et egr-1, et est suivie par l'activation des facteurs de transcription codes par ces genes. D'autre part, nous avons clone la proteine kinase dependant du gmpc de type 1 (pkg-1) dans le but d'etudier son implication et les mecanismes de transduction mis en jeu dans l'induction des memes genes precoces par le no et le gmpc. Nous avons verifie que la seule sur-expression de la pkg-1 entrainait la transcription des genes precoces. Nous avons alors cherche le mecanisme par lequel la pkg entrainait la transcription des genes. In vivo, l'activation de la voie du no ou la sur-expression de la pkg dans des cellules pc12 se sont averees augmenter faiblement l'activite de kinase de la c-jun n-terminal kinase (jnk) et de erk. Des experiences de phosphorylation in vitro montrent en effet que la pkg phosphoryle directement jnk et erk. Cependant, dans ces conditions, on ne peut observer d'activation de jnk. Nous avons aussi constate que la sur-expression de la pkg renforcait considerablement l'effet de la serotonine (5ht) sur la transcription des genes, et en particulier la liaison de egr-1. Nous formulons l'hypothese selon laquelle la pkg, en phosphorylant jnk, donc en la regulant, participe a l'augmentation de la transcription de genes precoceset a l'activation des facteurs de transcription ap1 et egr-1. Cette phosphorylation expliquerait le phenomene de potentialisation de la pkg observe lorsque la 5ht est ajoute a des cellules sur-exprimant la pkg-1.

  • Titre traduit

    Immediate early gene induction by haloperidol and no/cgmp pathway stimulation. Involvement of cgmp dependent protein kinase


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Informations

  • Détails : 125 P.
  • Annexes : 234 REF.

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Danièle Huet-Weiller.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.1998;2878
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