Etude structurale par RMN et par modélisation moléculaire de peptides endogènes ligands des récepteurs aux benzodiazépines : l'octadécaneuropeptide (ODN - DBI 33-50) et le triakontatétraneuropeptide (TTN - DBI 17-50)

par Isabelle Salliot-Maire

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Daniel Davoust.

Soutenue en 1998

à Rouen .


  • Résumé

    Les benzodiazépines sont des produits de synthèse utilisés comme médicaments depuis les années 60. Elles induisent des effets myorelaxants, anxiolytiques, sédatifs et anticonvulsivants. La synthèse de benzodiazépines a permis de mettre en évidence dans l'organisme des sites de reconnaissance spécifiques pour ces molécules. L'existence de sites de liaison a conduit plusieurs groupes à rechercher des ligands endogènes de ces récepteurs. Parmi ces ligands endogènes, une famille de molécules a été identifiée : les endozépines. Le chef de file des endozépines est le Diazepam Binding Inhibitor ou DBI qui est un polypeptide de 10kDa comprenant de 86 à 104 acides aminés selon les espèces. Le DBI est le précurseur de peptides biologiquement actifs tels que l'octadécaneuropeptide (ODN, DBI 33-50) et le triakontatétraneuropeptide (TTN, DBI 17-50), qui possèdent des propriétés physicochimiques différentes. L'ODN reconnaît préférentiellement les récepteurs centraux aux benzodiazépines et le TTN reconnaît préférentiellement les récepteurs périphériques. Une étude structurale a été réalisée sur l'ODN de rat et deux de ses dérivés modifiés par Alascan, ODNala9 et ODNala18, ainsi que sur le TTN de rat et le TTN humain. L'étude structurale de ces peptides a été réalisée par des calculs de prédiction de structure secondaire, dichroïsme circulaire, et par RMN et modélisation moléculaire. L'ensemble des résultats obtenus pour l'ODN et ses dérivés n'a pas permis de mettre en évidence de structure stable pour ces peptides. L'étude structurale par RMN du TTN de rat et du TTN humain a fourni des paramètres structuraux, en particulier les effets Overhauser nucléaires, introduits comme contraintes dans des programmes de modélisation moléculaire. Une structure hélicoïdale de type alpha a été caractérisée entre les residus D5 et D22 et E6 et I23 respectivement pour le TTN de rat et le TTN humain. Ces résultats sont en accord avec ceux obtenus lors de l'étude préliminaire. Nous pouvons noter une bonne corrélation entre la structure de la partie du DBI comprise entre les acides aminés 17 et 50 et les structures du TTN de rat et du TTN humain. La présence de l'hélice dans le TTN semble être un élément important pour la reconnaissance des récepteurs périphériques aux benzodiazépines.


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