Etude de prodrogues glucuronylées pour chimiothérapie anticancéreuse

par Sébastien Papot

Thèse de doctorat en Chimie appliquée

Sous la direction de Jean-Pierre Gesson.

Soutenue en 1998

à Poitiers .


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  • Résumé

    Le probleme majeur de la chimiotherapie anticancereuse conventionnelle reside dans la faible selectivite des agents cytotoxiques vis-a-vis des tumeurs, entrainant de severes effets secondaires et un phenomene de resistance pleiotropique qui conduit a l'inefficacite de ce type de traitement. L'utilisation de prodrogues, activees selectivement au niveau d'une tumeur par la -glucuronidase, au cours d'un protocole adept (antibody directed enzyme prodrug therapy) ou en pmt (prodrug mono therapy), permet de limiter ce probleme. Ainsi, une prodrogue glucuronylee de la doxorubicine, hmr 1826, s'est revelee etre plus efficace que l'agent actif correspondant au cours du traitement de nombreuses tumeurs in vivo. A partir de ces resultats tres prometteurs, la synthese d'une prodrogue glucuronylee de la bis-(2-chloroethylamine), pouvant etre associee a hmr 1826 dans le cadre d'une polychimiotherapie impliquant une combinaison de prodrogues, a ete completee. L'activite cytotoxique de cette derniere a ete evaluee in vitro. Dans une seconde partie, les etudes se sont dirigees vers la conception d'autres prodrogues de la doxorubicine, presentant de nouveaux espaceurs. Dans ce cadre, les travaux ont abouti a la preparation de deux derives, precurseurs de prodrogues glucuronylees plus hydrophiles que hmr 1826. Cette etude a egalement permis de synthetiser une nouvelle prodrogue de la doxorubicine qui presente un espaceur de structure originale pouvant aisement etre module par l'introduction de groupements polaires. Les resultats des tests enzymatiques effectues a partir de ce compose sont tres encourageants. Enfin, nous avons etudie la conception d'un espaceur permettant d'etendre l'eventail des agents actifs pouvant etre liberes par action de la -glucuronidase, a des drogues possedant une fonction hydroxyle. Les tests enzymatiques, realises avec une prodrogue modele, montrent la validite de cette approche.

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Informations

  • Détails : [11], 200 p
  • Annexes : 115 réf. bibliogr

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  • Bibliothèque : Université de Poitiers. Service commun de la documentation. Section Sciences, Techniques et Sport.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TS 98/POIT/2283
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