Signalisation cellulaire par les enzymes de la famille des phosphatidylinositol 3-kinases : caractérisation d'un enzyme de classe III et recherche d'une application en cancérogenèse

par Claude Linassier

Thèse de doctorat en Biologie Cellulaire et Moléculaire

Sous la direction de Josiane Pierre.

Soutenue en 1998

à Paris 11 , en partenariat avec Ludwig Institut de Londres (laboratoire) .

Le président du jury était Alain Jacquemin-Sablon.

Le jury était composé de Josiane Pierre, Alain Jacquemin-Sablon, Remi Fagard, Gérard Mauco, Jean-Pierre Lamagnère.

Les rapporteurs étaient Remi Fagard, Gérard Mauco.


  • Résumé

    Les phosphatidylinositol 3-kinases (Pl 3-kinases) sont des enzymes capables d'assurer la transduction du signal par phosphorylation en position 3 de l'anneau inositol de la molécule de phosphatidylinositol. Selon la spécificité du substrat (Ptdlns, Ptdlns(4)P, Ptdlns(4,5)P2) et la structure de l'enzyme, on distingue trois grandes classes de PI 3-kinases. Le métabolite essentiel des PI 3-kinases de classe 1 est le Ptdlns(3,4,5)P3. Ces enzymes sont notamment impliqués dans la régulation de la prolifération, de la survie cellulaire et du cytosquelette. Caractérisés par un domaine C2 et par une affinité dominante pour le Ptdlns(4)P2, les enzymes de classe II sont ont une fonction mal définie. Vps34 est le premier membre de classe III identifié chez la levure pour son rôle dans la régulation du tri des vacuoles cytoplasmiques. Dans ce travail, nous caractérisons PI3K_59F, une PI 3-kinase de drosophile homologue de Vps34. PI3K_59F code pour une protéine de 108 kDa présentant 56,5% d'identité (72% d'homologie) avec une PI 3-kinase de classe III humaine et 37,2% d'identité (59,5% d'homologie) avec Vps34. Elle possède les trois régions d'homologie HR1 (domaine catalytique), HR2 (PIK domain) et HR3 retrouvées dans d'autres PI 3-kinases. Elle est active in vitro avec une spécificité de substrat pour le Ptdins. PI3K_59F est actif à la fois en présence de Mg2+ et de Mn2+. Son activité est inhibée par le détergent non ionique (Nonidet P40) et par la wortmannin avec une IC5O de 10 nM. Ces données établissent que les PI-3 kinases de classe III sont conservées lors de la phylogenèse et joue probablement un rôle fonctionnel esentiel. Afin d'examiner l'implication des PI 3-kinases dans la cancérogenèse, nous avons recherch l'existence de remaniements de p110α dans deux modèles de tumeurs humaines par Southem Blot. Le premier modèle est celui de leucémies aiguës lymphoblastiques et myéloblastiques prélevées au diagnostic de la maladie et congelées. Le second modèle utilise des cellules en lignée continue de tumeurs mammaires humaines. Aucun réarrangement du gène p110α n'a pu être détecté dans chacun des deux modèles tumoraux en utilisant cette technique.


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Informations

  • Détails : 1vol. (211 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 163-211

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Paris-Sud (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne). Service Commun de la Documentation. Section Médecine.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : TD/1998T062
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 3565
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