Clonage des gènes de deux convertases : application à l'étude de la maturation de la proopiomelanocortine en physiologie et en pathologie

par Marie-Laure Raffin-Sanson

Thèse de doctorat en Biochimie et Biologie Moléculaire

Sous la direction de Xavier Bertagna.

Soutenue en 1998

à Paris 11 .

Le président du jury était François Girard.

Le jury était composé de François Girard, Patrick Kitabgi, Annick Julienne-Moukhtar, Jean-Pierre Luton, Majambu M’Bikay, Micheline Misrahi.

Les rapporteurs étaient Patrick Kitabgi, Annick Julienne-Moukhtar.


  • Résumé

    Les convertases constituent une famille d'endoprotéases responsables de la protéolyse des précurseurs hormonaux. Ces enzymes ont des spécificités de clivage différentes et une expression tissulaire variable. Elles existent souvent sous plusieurs isoformes. Les mécanismes assurant la synthèse des différentes isoformes et les bases moléculaires de la tissus spécificité ces enzymes sont encore mal connues. Dans la première partie de ce travail, nous avons étudié chez la souris les gènes de deux convertases d'expression tissulaire restreinte : PC4, exprimée seulement dans les cellules germinales et PC2, spécifique des tissus neuroendocrines. Nous avons défini les jonctions introns-exons et les régions promotrices. Pour PC4, nous avons précisé les mécanismes d'épissage permettant la synthèse des différentes isoformes. Dans le cas de PC2, la comparaison des séquences promotrices humaines et murines nous a permis de définir des domaines conservés, fonctionnellement importants. Au sein de l'un de ces domaines, nous avons mis en évidence et caractérisé une séquence de type NRSE (Neurone Restrictive Silencing Element), dont nous avons montré qu'elle participait à l'expression neuroendocrine de cette convertase. Nous nous sommes ensuite intéressés à l'un des substrats de PC2 (et de PCl), la proopiomelanocortine (POMC), précurseur de l’ACTH dans l'hypophyse mais aussi de la βendorphine et de l'αMSH dans le système nerveux. Nous avons mis au point le dosage immunoradiométrique du précurseur intact dans le plasma. Nous avons ainsi mis en évidence des situations physiologiques ou pathologiques qui s'accompagnent d’une maturaion incomplète de la POMC: tumeurs neuroendocrines, gestation, nouveau-né. Nous avons également étudié une patiente ayant un défaut de clivage des précurseur hormonaux par carence en PC1 et déterminé chez elle les modalités de sécrétion et de maturation de la POMC.


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Informations

  • Détails : 1vol. (208 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 180-208

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Paris-Sud (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne). Service Commun de la Documentation. Section Médecine.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : TD/1998T057
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 4781
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