Modulation des activités topoisomérase i par la protéine p53 in vitro et in vivo

par Céline Gobert

Thèse de doctorat en Bases fondamentales de l'oncogenèse

Sous la direction de Annette Kragh Larsen.

Soutenue en 1998

à Paris 11 .

Le président du jury était Christian-Jacques LARSEN.

Le jury était composé de Annette Kragh Larsen, Christian-Jacques LARSEN, Pierre HAINAUT, Bernard SALLES, Annette KRACH-LARSEN, Michel DUCUET, Jean-François RIOU.

Les rapporteurs étaient Pierre HAINAUT, Bernard SALLES.


  • Résumé

    Les topoisomérases sont des enzymes ubiquitaires et essentielles fortement impliquées dans les proce. Ssus biologiques de l'ADN telles que la transcription, la réparation et la recombinaison. Le gène suppresseur de tumeur p53, code une protéine latente dans la cellule normale et activée lors d'un stress cellulaire. La p53 sauvage est impliquée dans la réparation du génome et dans l'apoptose, essentiellement par son rôle de modulateur transcriptionnel; une autre voie biologique de la p53 passe par son interaction avec des protéines cellulaires. Nous avons montré que la p53 sauvage latente et activée ainsi que la plupart des p53 mutantes stimulent les activités topoisomérase I in vitro. L'activation est spécifique des topoisomérases 1 d'eucaryotes. Les résidus 302 à 320 de la p53 sont suffisants à cette stimulation. Nous avons confirmé nos résultats in vivo: la p53 sauvage induite lors d'un stress génotoxique dans les cellules MCF-7 et la p53 mutante des cellules HT-29 sont capables de former des complexes moléculaires avec la topoisomérase 1, stimulant ainsi ses activités. Enfin, dans ces lignées cellulaires, les activités topoisomérases 1 sont clairement liées au taux de p53, sauvage ou mutante, nucléaire. Au vu de ces résultats, nous proposons deux implications pour ce complexe topoisomérase l-p53: La p53 est une protéine régulée spatialement et temporellement ; le complexe topoisomêrase I-p53 formé est ainsi finement régulé. Il est décrit que la topoisomérase I reconnaît certains types de lésions de l'ADN et nous avons ·montré in vitro que la topoisomérase 1 est capable de se lier aux lésions cis-platine et que la p53 stimule son activité catalytique à ces sites. Nos résultats suggèrent donc l'implication du complexe topoisomérase 1-p53 sauvage dans la réponse au stress cellulaire; la p53 pourrait stimuler l'activité de la topoisomérase 1, recrutée aux sites lésés de l'ADN, au cours des différentes étapes de la réparation par excision. D'autre part, les p53, trouvées mutées dans environ la moitié des cancers humains, ne sont plus régulées, activant ainsi de façon constitutive la topoisomérase I. En regard de l'importante activité recombinase de la topoisomérase 1, nous proposons une implication du complexe topoisomérase I-p53 mutée dans la stabilité génomique.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (p. ou f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p.191-224

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  • Bibliothèque : Université de Paris-Sud (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne). Service Commun de la Documentation. Section Médecine.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : TD/1998T041
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 2545
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