Construction asymetrique de carbones quaternaires benzyliques a partir de malonates et de diols prochiraux : application a la synthese selective d'alcaloides benzomorphanes (aphanorphine, eptazocine, ), de pyrrolidines et de piperidines (picenadol)

par PHILIPPE ARZEL

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de ANTOINE FADEL.

Soutenue en 1998

à Paris 11 .

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  • Résumé

    Le travail rapporte concerne la preparation enantioselective de synthons possedant un carbone quaternaire benzylique chiral de hautes puretes enantiomeriques par voie enzymatique a partir de composes prochiraux (malonates, propane-1,3-diols 2,2-disubstitues, diols bicycliques) ainsi que leur application a la synthese d'heterocycle azotes biologiquement actifs. Dans la premiere partie sont exposees les preparations d'un hemiester chiral par hydrolyse enzymatique et de deux monoacetates benzyliques chiraux par transesterification enzymatique. Les reductions chimioselectives des fonctions acide et ester de l'hemiester permettent de preparer les deux formes enantiomeres de l'aphanorphine et de l'eptazocine, composes de type benzomorphane possedant une activite analgesique. Plusieurs voies d'acces a des alcools di- et tetrahydronaphtaleniques, precurseurs directs de ces composes, sont decrites a partir de l'hemiester et du monoacetate bicyclique respectivement de 97 et 93% d'ee. La synthese totale d'un derive dihydroxyle de l'aphanorphine est exposee. Dans un deuxieme temps, est decrite la preparation de synthons chiraux avec variation de la chaine alkyle (propyle, allyle), de la nature et du nombre des substituants aromatiques (3-methoxy-ou 3,4-dichloro-). La preparation de ces synthons permet une generalisation partielle de la methode de synthese par voie enzymatique. Une etude en modelisation moleculaire sur la reactivite de certains substrats avec l'esterase de foie de porc a ete realisee. L'acide (r)-(+)-2-(methoxycarbonyl)-2-(3-methoxyphenyl)pent-4-enoique, compose obtenu avec la plus grande purete enantiomerique, est utilise pour la synthese d'un ether d'enol, intermediaire commun permettant d'acceder en un seul pot, soit a une pyrrolidine, precurseur direct du profadol, soit a un lactame, precurseur potentiel du picenadol (piperidine). Tous ces composes ainsi que leurs intermediaires possedent de tres bons exces enantiomeriques (ee superieur a 86%).


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Informations

  • Détails : 275 P.
  • Annexes : 172 REF.

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2014-013947
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