Mise au point de methodes d'arylation des hydrates de carbone - application dans l'approche des syntheses enantiospecifiques de l'epibatidine ou de ses analogues

par ISABELLE HLADEZUK

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Gabor Lukacs.

Soutenue en 1998

à Paris 11 .

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  • Résumé

    L'epibatidine decouverte dans la peau d'une grenouille veneneuse equatorienne l'epipedobates tricolor represente une nouvelle classe d'alcaloides contenant une structure 7-azabicyclo-2,2,1-heptane et un substituant 2-chloro-5-pyridyle en position exo. L'epibatidine possede une efficacite analgesique plus puissante que la morphine. Dans une premiere partie, les proprietes pharmacologiques de cet alcaloide ainsi qu'une analyse detaillee de toutes ses syntheses publiees jusqu'alors, sont rappelees. La decouverte ulterieure de la forte toxicite de l'epibatidine nous a amene a aborder dans la deuxieme partie, la synthese de deux analogues hydroxyles de l'epibatidine. La premiere etude est la mise au point d'arylation des hydrates de carbones. L'utilisation de la technique des micro-ondes permet d'obtenir un des precurseurs de depart avec un tres bon rendement. Les ouvertures d'epoxydes d'hydrates de carbone par le phenylcuprate de lithium fournit deux nouveaux 2-c et 3-c-arylpyranosides avec une complete regioselectivite. L'addition du cuprate de la chloropyridine de type r#2cucnli#2 sur deux desoxycetones derivees du d-glucose fournit deux nouveaux 2-c et 3-c-arylpyranosides avec un noyau pyridinique parachlore. L'addition est de meme completement regioselective. Les intermediaires 6-desoxyhex-5-enopyranoside sont prepares a partir des 2-c et 3-c-chloropyridylpyranosides et permettent d'aborder la troisieme partie de ce travail : le passage de l'hydrate de carbone en cyclohexane par l'utilisation des sels de mercure pour la reaction de ferrier ou de palladium. Sept nouvelles cyclohexanones polyfonctionnalisees sont preparees. La derniere etude de cette these decrit l'approche synthetique du cycle 7-azabicyclo-2,2,1-heptane caracteristique de l'epibatidine.


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  • Détails : 316 P.
  • Annexes : 210 REF.

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  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH2014-013900
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