Regulation des canaux potassiques et pathologies liees a leur dysfonctionnement

par RAHA MOHAMMAD PANAH

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Denis Escande.

Soutenue en 1998

à Paris 11 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Les canaux potassiques constituent la classe de canaux ioniques dont la diversite de structure est la plus grande. Ils participent a un grand nombre de fonctions et sont regules par une variete de mecanismes. Certains membres de la famille des proteines abc (atp binding cassette) tels que la glycoproteine-p et le recepteur aux sulfonylurees modulent l'activite de canaux potassiques. Nous avons montre que la regulation par l'ampc d'un canal potassique epithelial depend de la presence de la proteine cftr (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), un autre membre de la famille des proteines abc responsable de la mucoviscidose. Nous avons decouvert un nouveau mode de regulation des canaux potassiques en identifiant pour la premiere fois une isoforme d'un canal potassique possedant un effet dominant negatif endogene. L'existence d'isoformes d'epissage a activite dominante negative a anterieurement ete decrite pour une variete des recepteurs hormonaux, mais jamais pour un canal ionique. A partir d'une banque d'adn de cur humain, nous avons clone une isoforme tronquee dans sa partie n-terminale de la proteine canal kvlqt1. L'expression de l'isoforme longue de kvlqt1 genere le courant potassique i#k#s du myocarde qui gouverne la repolarisation cardiaque. L'expression de l'isoforme courte produit un effet dominant-negatif sur le courant genere par l'isoforme longue. Ainsi, l'amplitude du courant i#k#s depend du niveau d'expression de l'isoforme longue mais aussi de l'isoforme tronquee. Nous avons egalement montre pour la premiere fois que des mutations alterant les proprietes dominantes negatives d'une variante d'epissage endogene peuvent influencer le phenotype d'une maladie genetique.


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Informations

  • Détails : 246 P.
  • Annexes : 671 REF.

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  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
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  • Cote : TH2014-013890
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